益赛普治疗风湿免疫性疾病的不良反应的临床

肿瘤坏死因子（TNF）是一组独特的具有抗肿瘤和免疫调节的细胞因子。家族中包括2个成员TNF-α和TNF-β。TNF-α是重要的细胞凋亡调节剂和致炎细胞因子，它的异常产生与炎性疾病发病有关，如类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病（PS）、银屑病关节炎（PsA）等。益赛普（etanercept）是国产注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fe或者rhTNFR-Ig），是由上海中信国健药业有限公司研制生产的，于年获得国家食品药品监督管理局（SFDA）的临床研究批件获准用于治疗上述疾病，随着临床广泛应用，其不良反应日益被重视。

现有本科室注射益赛普后出现局部皮肤红斑不良反应的典型病例：病人赵某某，女，27岁，类风湿关节炎病史5年余，第1次注射益赛普4h后，左右上臂三角肌下缘出现一4cmX4cm红斑、硬结，痒，持续48h后逐渐消退，第2次注射益赛普后左右两侧上臂三角肌下缘分别出现一大小约15cmX15cm红斑、硬结、痒，持续1周后逐渐消退，发生该不良反应后未用冷毛巾湿敷，未用药物治疗，随后自行缓解。

以下我们重点探讨一下益赛普类药物对风湿疾病患者的局部皮肤反应。该反应包括局部红、肿、硬结、痒，注射部位皮肤发红，注射部位反应都发生在注射时和注射后48h内，平均在注射后的4h开始出现注射部位皮肤不良反应，8h左右最重，48h左右基本消失，有的病人留有轻微色素沉着，在1周左右也完全消退，红为最早出现，痒为最敏感症状，硬结常于注射后10h左右出现。关于皮肤红斑不良反应的判断标准为：出现皮肤局部红、肿、硬结的面积＜10cm且不需用药物治疗的为轻度不良反应，≥10cm且不需用药物治疗的为中度不良反应，≥10cm且需用药物治疗的为重度不良反应。据上述标准我们可判断出本病例中患者的局部皮肤红斑为中度不良反应。

为避免上述所有不良反应的发生，注射益赛普的整个操作过程均应按照人们军医出版社出版的《基本护理技术操作规程与图解》中的皮下注射法的要求进行操作，配置时将25mg粉针剂溶于1ml注射用水中，通过水平缓慢划圈使其完全溶解，避免振荡以免产生泡沫，配置好的注射液立即使用，所有注射操作由同一名护士完成。注射前对病人进行健康教育。出现局部不良反应后，不可搔抓，以免皮肤破溃导致感染，可以用手在皮肤局部周边进行按摩或进行冷敷，另外，需保持穿刺部位清洁、干燥，减少感染发生率。指导患者注意休息，保持愉快的心情与质量好的睡眠，进食营养丰富的食物、新鲜水果，以便增强身体抵抗力，避免使用辛辣食物和海产品[[]]。

益赛普及其同类药常见的不良反应是注射部位局部反应，表现为不同程度的特异性皮炎、红斑、触痛、肿胀、荨麻疹、痤疮、白癜风、苔藓样病、玫瑰糠疹或湿疹。10%-20%患者的这些局部反应发生在治疗的第1个月，少数患者注射时出现以前注射部位的回忆反应[[]]。欧洲药物评估机构报告该药物常见的皮肤不良反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、多汗、皮肤干燥，少见不良反应包括真菌性皮炎、甲藓、湿疹、脂溢性皮炎、麦粒肿、大疱疹、疖肿、眶周水肿、皮肤角化过度、红斑痤疮、疣、皮肤异常色素沉着或脱发[[]]。另有报告，益赛普可引起Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死（TEN）[2]。其中大多数为患有RA的女性。TNF-α拮抗剂既可以治疗银屑病（PS）和银屑病性关节炎（PsA），又可诱发无病史者新发PS，或是原有PS患者的皮疹加重。皮疹呈斑块性、滴状、手足掌脓疱病、银屑性指甲和头皮。其原因可能与正常皮肤中的TNF-α受到抑制有关。TNF-α参与机体的正常防御机制，对淋巴细胞的活化、纤维母细胞的增生和多种细胞因子都有作用，中和TNF-α可导致机体抵抗力下降，从而导致全身或局部感染增加[[]]。目前研究发现由TNF-α拮抗剂引发的白细胞破碎血管炎（LCV）已非个案。其中大多数为RA，初发病变部位绝大多数发生在下肢，少数发生在注射部位。LCV皮疹表现有大疱、瘀点、结节、荨麻疹或风团。除皮疹外，许多患者有发热、关节痛、肌痛、足水肿、外周神经病、腹痛、心包炎或血尿[[]]。另外有报道指出，经益赛普治疗的肺结节病患者中大多数病情恶化，而治疗的RA和AS患者中有的发生了皮肤和肺结节病[[]]。有学者的回顾性研究发现经TNF-α拮抗剂治疗的RA、脊柱关节病和其他炎性疾病患者，皮肤感染发生率占所有感染的21%，细菌、病毒、真菌分别约53%、30.5%、6.5%。严重者感染部位多在皮肤及其邻近组织（40.4%）。此外使用TNF-α拮抗剂的患者常见血清抗核抗体、抗双链DNA抗体和抗单链DNA抗体阳性，即所谓药物性红斑狼疮。但很少有红斑狼疮症状，中枢神经系统和肾脏受累也少见[6]。且这些抗体常在停药后消退，提示大多数该综合征是可逆的，不过对有些患者给予全部或局部治疗是必要的。还有的少见的不良反应包括皮肤淋巴瘤、非黑素细胞癌、癌前期光化性角化病、多发性角化棘皮瘤、鳞状细胞癌及黑素瘤等，在使用TNF-α拮抗剂的患者中都有过报道[6]。综上所述，以益赛普为代表的TNF-α拮抗剂虽然改变了风湿性疾病患者的预后，但随着炎性环境的改变又导致了细胞因子之间平衡的破坏，从而导致了一系列不良反应，需加以重视。此外注射部位的不良反应与注射总剂量、注射方法、注射部位、按压时间无关，可能与病人的过敏体质和个体的免疫状态有关，还需进一步研究得出更加确切的结论。随着益赛普该类TNF-α拮抗剂的临床的广泛应用，还要进一步观察不良反应发生的原因，在注射前向病人交代清楚，及时采取措施，使上述可能导致的不良反应减少到最低，最终使病人受益。

[1]陈进芹，李桂芝，陈晓艳．关节腔注射益赛普治疗强直性脊柱炎2例护临床护理．齐鲁护理杂志，，15(15)：12．

[2]Borras-BlascoJ，Navarro-RuizA，BorrasC，etal．AdversecutaneousreactionsinducedbyTNF-αantagonisttherapy．SouthernMedJ，，：—．

[3]SoliotisF，GloverM，JawadAS．Severeskinreactionafterleflunomideandetanerceptinapatientwithrheumatoidarthritis[J]．AnnalsoftheRheumaticDiseases，，61(9)：-．

[4]LeonardoHTonelli，TeodorTPosto1ache．Tumornecrosisfactoralpha，interleukin-6andmajorhisto