20160501IgA肾病临床诊治

蔡广研.IgA肾病临床诊治的一些新认识［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(5)：-.

IgA肾病是最常见的肾小球疾病，目前仍然是导致我国终末期肾病的最重要原因。起病后10年约20%的患者进展至终末期肾病。但是由于IgA肾病病因不清，发病机制与多种因素有关，临床、病理表现的多样化及预后的异质性，迄今为止，对于IgA肾病尚无特效的治疗方法。临床治疗主要是缓解症状和延缓病情进展，包括一般治疗如饮食限制、血压控制、RAS阻断剂的应用等。IgA肾病中是否应该使用糖皮质激素、免疫抑制治疗和扁桃体切除等，临床上还缺少支持临床决策的高质量证据，关于这个问题的国际共识也是缺乏的。本文就当前有关IgA肾病的治疗新进展做一述评。

IgA肾病；诊断；治疗

IgA肾病是最常见的肾小球疾病，目前仍然是导致我国终末期肾病的最重要原因。起病后10年约20%的患者进展至终末期肾病。IgA肾病发病机制的四重打击学说已得到公认，即糖基化异常IgA1的产生、抗糖链自身抗体的产生、免疫复合物形成并在肾脏沉积、细胞因子引起系膜细胞增殖与细胞外基质增多。糖基化异常IgA1的过度产生是本病重要的触发因素。遗传因素在疾病的发生发展过程中有重要作用。GWAS研究发现的IgA肾病候选致病基因，其功能涉及抗原处理与递呈环节、黏膜免疫途径和补体活化替代途径等。

评判IgA肾病进展与预后要同时结合临床、实验室与病理指标。不同患者间临床进展速度差异较大，一般而言，大量蛋白尿、发病时基础肾功能差、合并代谢异常、病理分级重者预后差。包括中国在内的亚裔患者病情进展快，应更加积极治疗。

IgA肾病目前仍缺少有效和特异性的治疗方法。可根据蛋白尿水平、eGFR水平与高血压情况进行危险分层而采用不同的策略。对轻度尿检异常而血压与eGFR正常者仅需定期监测，一般每年访视两次。但研究发现，临床表现为“隐匿型”肾病者（镜下血尿，蛋白尿0.5g/d）数年后仍有较大比例发展为进展性疾病，因此需要密切监测。RAS阻断剂等降压药的肾脏保护是主要通过减少蛋白尿实现的，同时进行限制盐和磷的摄入可以增加其肾保护作用。ACE(I/D)基因多态性也影响药物的疗效，药物基因组学研究有利于今后个体化医疗。

IgA肾病是一种自身免疫性疾病，从80年代起，对于中重度蛋白尿者（1g/d持续3个月以上）已应用糖皮质激素治疗。大剂量短程的糖皮质激素治疗优于小剂量长期治疗。KDIGO指南建议糖皮质激素治疗6个月。欧洲VALIGA研究通过倾向评分回顾性分析结果显示，RAS阻断剂基础上加用糖皮质激素在减少蛋白尿、延缓肾功能恶化、增加肾脏存活方面比单用RAS阻断剂效果更好，对于GFR50ml/（min·1.）者同样有效。但是该研究因为是回顾性研究，有较大局限性。例如糖皮质激素的剂量不明、经常与免疫抑制剂合用，存在选择性偏倚等。

两项新开展的临床试验进一步研究了糖皮质激素在IgA肾病中的治疗价值。STOP-IgA是德国的一项试验，将eGFR30ml/（min·1.）、经过6个月支持治疗（应用RAS阻断剂使血压/75mmHg）蛋白尿仍然持续0.75g/d的患者，随机分为支持治疗或合用免疫抑制治疗（eGFR为60~89ml/（min·1.）单用糖皮质激素，eGFR为30~59ml/（min·1.）前3个月合并使用环磷酰胺，后用硫唑嘌呤维持治疗）。在入选期约30%的病人经支持治疗尿蛋白降至0.75g/d以下。随后的随机分组和3年观察结果显示，免疫抑制组有更多的IgA肾病患者达到临床缓解（尿蛋白/肌酐0.2g/g，eGFR降低5ml/（min·1.），但是两组间的年eGFR下降率没有差异。尽管最初治疗12个月内，免疫抑制组的蛋白尿水平下降明显，但观察至36个月组间差异消失。其主要结论是在支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗不能改善IgA肾病预后，反而会增加副作用。STOP-IgA研究的局限性是开放试验、终点随访时间较短、患者入选没有进行组织学分层等。另一项TESTING临床试验是多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。从年开始入选患者，以比较口服甲泼尼龙与安慰剂在IgA肾病治疗中的疗效。在年ERA-EDTA会议上报道了研究结果，显示糖皮质激素可以显著降低蛋白尿，延缓肾功能进展，减少终点事件的发生，但是糖皮质激素治疗带来的副作用较对照组增加了4.95倍。即在治疗获益的同时也带来了严重的副作用，提示现有的糖皮质激素治疗方案需要调整。

IgA肾病行扁桃体切除目前仍有争议。尽管荟萃分析显示，扁桃体切除合并应用糖皮质激素可以加速临床缓解并改善远期预后，但是近期的大型多中心随机对照临床研究显示，扁桃体切除合并应用糖皮质激素与单用糖皮质激素相比，并未带来获益。

临床表现为肾病综合征型的IgA肾病，如病理轻微表现为微小病变，则临床按照微小病变性肾病进行处理，合理应用糖皮质激素和免疫抑制剂。尽管KDIGO建议对新月体型IgA肾病进行糖皮质激素加环磷酰胺进行治疗，但是该建议缺少循证医学证据。硫唑嘌呤与糖皮质激素联合治疗IgA肾病亦未获得额外的益处，相反肝脏毒性、贫血、胃肠道等副作用明显增加。霉酚酸酯（MMF）治疗中国IgA肾病的临床试验有三项，结果显示：与单用糖皮质激素相比，MMF可以明显减低蛋白尿。6年随访发现可以改善肾功能。MMF与糖皮质激素联用在减少蛋白尿和改善肾功能方面优于环磷酰胺。但是MMF在西方国家的研究结论不一。提示在不同种族的患者，疗效不同。钙调磷酸酶抑制剂也可以有效减少IgA肾病蛋白尿，但远期疗效仍需进一步评估。

应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IgA肾病可合并结核、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫及真菌等感染，对患者应充分告知，定期进行免疫抑制状态的监测（淋巴细胞绝对计数、CD4/CD8检测等），必要时行预防性抗感染治疗或及时经验性治疗。

尽管对IgA肾病中糖基化异常的IgA1的免疫化学本质和遗传性研究有了深入的认识，但目前仍缺少特异性治疗。正在开展的一些无创诊断研究有助于早期诊断和监测病情进展。基于对黏膜免疫与B细胞活化在IgA肾病发病中的新认识而开展的一些新的临床试验（如布地奈德肠释剂等），结果令人期待。

蔡广研.IgA肾病临床诊治的一些新认识［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(5)：-.

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