北大疱病点评寻常型天疱疮和落叶型天疱

文献来源：JAmAcadDermatol.Aug13;S-(20)-8.

本期和大家分享一篇关于天疱疮节制激素疗法的网络荟萃分析，本文目前在线发表在皮肤科顶级期刊JAmAcadDermatol（美国皮肤病学会杂志）上。天疱疮是一种自身免疫性皮肤病，糖皮质激素的使用明显降低了其死亡率，但是长期使用激素存在较多的不良反应，因为寻找合适的节制激素疗法非常重要。这篇文章主要探索激素的最佳节制疗法，下面我们一起来详细学习一下这个研究。

编者按：这里的“节制激素疗法”对应的英文是“steroid-sparingadjuvants”，指的是可以减少激素使用剂量和时长的辅助治疗。“网络荟萃分析”对应的英文是“networkmeta-analysis”，也叫“网状荟萃分析”，具体解释见“北大疱病点评”部分。

写在前面：本文主要为医学专业人士准备，患者朋友可以直接阅读文末“致患者朋友”部分。

目录

摘要

背景

材料和方法

结果

讨论

结论

北大疱病点评

致患者朋友

1.摘要

背景：在天疱疮的治疗中，节制激素疗法或可协助增加口服激素的疗效。但是因为缺乏头对头临床研究，在这繁多的一线节制激素疗法中选择合适的治疗方案是一个挑战。

目的：确定天疱疮治疗最好的一线节制激素疗法。

方法：系统检索研究天疱疮患者不同节制激素疗法的随机对照试验，然后进行网络荟萃分析。主要结局指标是缓解比例和平均累积激素剂量。

结果：10个临床试验中的例患者纳入了本次分析。在对7种节制激素疗法的评估中，利妥昔单抗对疾病缓解是最有效的，并且优于单用激素（OR:14.35;95%CI4.71-43.68）。与单用激素相比，利妥昔单抗、硫唑嘌呤和环磷酰胺冲击治疗可减少累积激素剂量。

局限性：本研究结果是在少数研究的基础上得出的，并且由于是间接比较，疗效的评估不精确。

结论：网络荟萃分析表明利妥昔单抗或是天疱疮治疗有效和安全的节制激素疗法。

2.背景

天疱疮，一种累及皮肤黏膜的自身免疫性大疱性疾病，有针对桥粒芯蛋白1和3的自身抗体。天疱疮有两种主要的类型：寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris,PV）和落叶型天疱疮（pemphigusfoliaceus,PF）（编者按：增殖型天疱疮是PV的亚型，红斑型天疱疮是PF的亚型），年发病率0.76-5/百万，与地域和种族有一定关系。

天疱疮是一种可能危及生命的疾病，有很高的死亡率。高剂量的糖皮质激素治疗将死亡率从75%降至10%。然而，激素的不良反应随累积剂量而增加，因此当疾病控制住之后需迅速减量（编者按：原文为“迅速”减量，而实际上减药过快是天疱疮复发的最常见原因，我们的建议是先快后慢、逐步减量）。节制激素疗法是天疱疮治疗的基石，可协助在最小免疫抑制剂情况下维持疾病缓解。常规的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤（AZA）、环孢素、霉酚酸酯（MMF）、环磷酰胺脉冲疗法（CP_P）、地塞米松-环磷酰胺脉冲与口服环磷酰胺6个月（DCP_C（6M））和12个月（DCP_C（12M）），被用作天疱疮的一线节制激素疗法，但是只有AZA和CP_P有节制激素疗效。然而，它们增加疾病缓解和减少复发的作用有限。最近，一项将利妥昔单抗作为一线节制激素疗法的随机对照试验显示出其对疾病缓解和节制激素的积极作用。

选择激素的最佳节制治疗药物对临床医生构成了挑战。由于许多糖皮质节制激素疗法尚未在临床试验中或传统荟萃分析中直接进行比较。即使可以进行直接比较，证据通常也不足以得出任何结论。因此，研究者进行了网络荟萃分析，该研究结合了直接证据和间接证据进行节制激素疗法对疾病缓解、复发、累积激素剂量、不良反应所致停药方面的疗效进行评估，并确定天疱疮最好的一线节制激素疗法。

3.材料与方法

3.1选择标准

研究者的系统回顾了包括针对PV或PF患者的比较单用激素和不同类型节制激素疗法的随机对照研究（RCT）。主要疗效指标是达到缓解的患者比例。“缓解”的定义是新发或已经存在的皮损消失，或出现一过性皮损无需治疗或仅需最小程度的治疗。次要疗效指标是复发患者的比例。疾病复发的定义为疾病缓解或控制后原皮损不消退或出现新皮损。主要安全性指标是平均激素累积剂量，是预测糖皮质激素相关不良事件的节制终点。次要安全性指标是与不良事件相关的停药。

对纳入先前治疗无反应的天疱疮患者、平均或中位随访时间12个月或未报告任何预定义结局的患者的研究不予考虑。此外，排除仅以协议形式或摘要形式发表的试验。

3.2信息检索与提取

研究者使用了五个电子数据库（ClinicalTrials.gov，Cochrane图书馆，Medline，PubMed和Scopus）在年2月10日检索研究天疱疮患者节制激素疗法的RCT，以研究节制激素疗法对天疱疮患者的疗效。并使用了溯源法进一步寻找其他符合的临床试验。

两位研究者独立筛选标题和摘要，以选择可能合格的研究。如果出现分歧，则获取全文并进行评估。然后，评估潜在合格研究的全文，并独立提取所有相关信息。在文献搜索和数据提取过程中，必要时研究者与作者联系以获取缺失的信息或寻求澄清。研究者使用Cochrane的偏倚风险工具评估了单个试验中的偏倚风险。通过讨论解决评估中的任何分歧。

3.3数据合成与分析

竞争性干预措施的相对治疗效果的估计值分别用平均值（MD,meandifference）（连续变量）和比值比（OR,oddsratio）（二分类变量）表示。用配对荟萃分析直接比较不同的治疗方案。用不同的节制激素药物构建治疗网络。基于传递性的假设（assumptionoftransitivity），进行了随机效应（frequentistrandomeffects）网络荟萃分析，以结合直接和间接证据。网络荟萃分析模型假设直接和间接的估算是一致的。研究者使用循环不一致模型（loop-inconsistencymodel），节点分裂方法（node-splittingmethod），和design-by-treatmentinteractionmodel来评估此假设。研究者使用累积概率曲线下面积（surfaceunderthecumulativeranking，SUCRA）对感兴趣的每种结局进行排名。当某种治疗总是排名第一时，SUCRA接近1，而排名最后时接近0。比较调整后的漏斗图和Egger测试以评估发表偏倚。进行敏感性分析以评估节制激素疗法在PV患者研究中的功效。使用统计软件Stata（版本14）执行了全部统计分析。

4.结果

4.1研究选择

通过数据库搜索确定了篇文章，获取了59篇可能符合条件文章的全文。图1给出了流程图。

4.2纳入研究特点

十项研究评估了七种节制激素疗法，包括AZA，环孢素，MMF和利妥昔单抗，CP_P，DCP_C（6M）和DCP_C（12M）。这些研究总包括名成年患者，其中分别有例PV和44例PF患者。六个研究仅包括新发病例，而四项试验包括新发病例和非新发病例。报告的基线天疱疮严重程度（使用各种方式评估）从轻度到重度不等。但是，有两项试验没有报告疾病的严重程度（表1）。

4.3研究内的偏倚风险

质量评估显示，由于分组隐蔽不充分以及缺少参与者和结果评估盲法，可能存在潜在偏差。五项试验报告了充分的随机化程序，两项试验采用了双盲设计。除一项研究外，所有研究的均报告了出组率。

4.4对疾病缓解的影响

疾病缓解的配对荟萃分析包括十项研究其使用七种节制激素疗法。十项研究中的六项仅使用单用激素作为对照，而三项研究为节制激素疗法的头对头比较。另外，一个四臂研究评估了用AZA，MMF，CP_P和单用激素对疾病缓解的疗效。总体而言，分析了10种不用方案的比较。统计上的异质性很小，除外AZA和MMF之间的比较研究（l2=78.2％）。

将七种节制激素疗法进行了网络荟萃分析（表2A）。研究者发现，利妥昔单抗在疾病缓解方面排名最高（SUCRA0.99）。常规的免疫抑制剂包括DCP_C（12M），CP_P，AZA，MMF和环孢素具有相似的SUCRA值，其次是激素和DCP_C（6M）（图2A）。

4.5对疾病复发的影响

疾病复发的配对荟萃分析包括七项使用六种节制激素疗法的研究。五种节制激素疗法，包括AZA，CP_P，环孢素，MMF和利妥昔单抗，组成了一个星形网络，该网络由共同的单用激素对照组连接，从CP_P的角度延伸。总体而言，进行了6次不同的比较；这些比较大多数是在单个研究中进行的，没有统计学上的显着差异，因此，网络的荟萃分析也有相似的结果。仅在一项比较中报告了显着差异：与单独使用糖皮质激素相比，利妥昔单抗降低了疾病复发的风险。

对七种节制激素疗法进行了网络荟萃分析（表2B）。就降低疾病复发可能性而言，利妥昔单抗排名最高（SUCRA，0.72）。传统的免疫抑制剂环孢素，DCP_C（12M）和MMF具有相似的SUCRA值（SUCRA分别为0.59、0.55和0.53），其次是AZA（SUCRA，0.49）和CP_P（SUCRA，0.36）。单用激素（SUCRA，0.26）降低复发风险的能力最低（图2B）。

4.6糖皮质激素累积量

纳入了五项研究（五种节制激素疗法）使用配对荟萃分析评估糖皮质激素的累积剂量。三项研究将单用激素作为对照，一项研究进行MMF和AZA的头对头比较。此外，一项四臂研究评估了AZA，MMF和CP_P相对于单用激素的累积糖皮质激素剂量。总共进行了八次不同的比较。与单独激素相比，利妥昔单抗，AZA和CP_P能够减少糖皮质激素累积剂量。

网络荟萃分析比较五种节制激素疗法（表2C）。利妥昔单抗（SUCRA=1）和AZASUCRA=0.8）具有更大可能降低激素累积剂量，其次是CP_P，MMF和环孢素。

4.7不良反应相关的停药

对8项研究进行配对荟萃分析。八项研究中有五项以单用激素作为对照，一个四臂研究中评估了AZA，MMF和CP_P与单用激素的疗效和安全性。总共进行了9次不同的比较，大部分只有一项研究中，只有三组除外。统计异质性很小。仅一项研究有显着差异：与单独使用糖皮质激素相比，利妥昔单抗可降低不良事件相关停药（OR0.05；95％CI，0.00-0.83）。然而，该研究中单用糖皮质激素组的不良事件相关的停药率（18.2％）远高于其他纳入的研究（0％–3.3％）。

网络荟萃分析使用六种节制激素疗法中进行（表2D）。利妥昔单抗降低不良事件相关的停药的排名最高（SUCRA，0.93）。常规的免疫抑制剂，包括CP_P和DCP_C（6M）具有相似的SUCRA值，其次是MMF，单用激素和环孢素。AZA排在最后，因其导致不良事件相关停药的可能性最高（图2D）。

4.8主要结果排序

图3总结了治疗的有效性和安全性。利妥昔单抗在右上角，比其他节制激素疗法更有效，更安全。左下角的单用激素是疗效较差且不安全的。

5.讨论

本研究与以前的传统成对荟萃分析的不同之处在于，它结合了直接和间接的证据。研究者研究中AZA和CP_P这两种节制激素疗法与既往系统评价的结果基本一致。此研究佐证了AZA发生不良事件相关的高停药风险。

研究者的网络荟萃分析表明利妥昔单抗作为一线治疗有很好的疗效。但是，只有一项研究将一线使用利妥昔单抗与单用激素比较。该研究中单用激素组的缓解率（36.4％）低于其他纳入研究的缓解率（39.3％–78.3％），而其出组率（27.3％）明显高于其他研究（0％–3.3％）。这些差异可以通过研究患者疾病严重程度的增加和糖皮质激素剂量的调整来解释。但是，研究者的网络荟萃分析的有效性依赖于可传递性假设，即研究临床特征相似性和疗效的调节变量。在研究者网络荟萃分析中所包括的各项研究中，疾病的严重程度和激素剂量的调整存在差异。对仅有PV患者的研究，研究者进行了随机效应模型和敏感性分析，结果与主要分析中获得的结果相似。

研究的局限性：

A.尽管研究者成功地联系作者以获取更多数据，但疾病缓解和安全性结局指标并不完整。

B.纳入的试验评估了多种节制激素疗法，大多数试验仅将一种节制激素药物与单用激素进行比较。这使得荟萃分析的置信区间较宽、不确定性增大。

C.不同研究的缓解和复发的定义以及研究持续时间存在而异。这可能导致结局分类错误和治疗效果的估计不准确。

D.研究者分析了糖皮质激素的总累积剂量，而没有针对不同的研究时间进行调整。这是由于缓解前使用了大剂量的糖皮质激素，因此通常在第一年即可达到其累积剂量，因此，任意调整（如按时长标准化）可能会增加偏差。

E.缺乏双盲研究设计。

6.结论

目前的网络荟萃分析表明，就疾病缓解、节制激素疗效、降低复发率和减少不良事件相关停药而言，利妥昔单抗可能是天疱疮一线治疗的最佳选择。但是，由于缺乏统一的结局和疾病严重性定义，未来的大样本试验以及标准化的结局指标将为天疱疮最佳治疗策略提供更多信息。

7.北大疱病点评

网络荟萃分析，也被称为多重治疗荟萃分析或混合治疗比较，是一种将多项研究（通常是随机试验）的证据结合在一起比较治疗方案（或其他干预措施）的方法。它的主要特点是能够结合直接和间接证据；例如，治疗A和B的比较，既使用直接比较A与B（直接证据）的研究，也使用比较A与C和B与C（间接证据）的研究。网络荟萃分析的一个关键问题是网络是否一致，即直接证据和间接证据是否一致（如果有多个间接证据来源，则它们是否彼此一致）。如果不一致，可以使用不一致性的统计模型，用来评估一致性。Stata软件中使用mvmeta程序包执行多变量荟萃分析和元回归，它可以用来执行网络荟萃分析模型的频率估计。

这篇网络荟萃分析全面评估比较了多种节制激素疗法在天疱疮缓解、复发、激素累积剂量及因不良反应所致停药方面的疗效。结果显示利妥昔单抗较其他节制激素疗法在上述方面有较好的疗效。研究弥补了临床上缺乏节制激素疗法间头对头研究的空白，为选择合适的节制激素疗法和未来临床随机对照试验设计提供了理论依据。此外，这篇研究也展示了网络荟萃分析对研究自身免疫性大疱病这类罕见病的优势，为其他大疱病治疗方案的研究提供了新思路。高水平的荟萃分析能够为医生提供循证医学的最高证据，为RCT提供设计方向，而不是生产“晋升论文”的加工厂。

8.致患者朋友

门诊经常遇到患者问：天疱疮最好的治疗方法是什么？这篇研究提示研究者，与其他免疫抑制剂相比，利妥昔单抗对天疱疮有较好的疗效和安全性。许多对欧美国家已经将利妥昔单抗作为中重度天疱疮的一线治疗。在我国，利妥昔单抗治疗天疱疮是自费药物，整个疗程光在本药上的花费就是数万元，较高的费用一定程度上限制了该药物的使用。当然，任何药物都是有利有弊的，利妥昔单抗也可出现严重不良反应，包括肺部感染、死亡等。在临床上选择治疗方案的时候，需要结合病情和治疗期望进行个性化选择。

另外，由于我国医疗保险范围还没有覆盖利妥昔单抗、霉酚酸酯和环孢素用于天疱疮的治疗，而硫唑嘌呤在中国人群中存在严重药物不良反应的基因易感性，摸索适合中国人群的节制激素疗法是我们的重要使命。在长期的临床经验积累中，我们发现甲氨蝶呤服药方便，兼顾疗效、经济和相对安全性，可作为我国辅助激素治疗的首选免疫抑制剂之一。我们也在开展相应的临床研究，以期为这个治疗方案的推广提供更有力的证据。

需要提醒大家：人体千变万化，个体差异很大，究竟哪种初始方案适合您？治疗开始后，通过评估疗效和不良反应，又需要做出哪些方案的调整？这不是简单几句能够讲得清楚，也没有办法预判，还是需要由经验丰富的专业医生在复诊时不断做出判断和调整。作为患者，我们能做到的，就是配合治疗、定期复查，积极面对可能出现的不良反应，对待治病既不可麻痹大意，也不可犹豫不决、投鼠忌器。我们让专业的人做专业的事，提供好准确的病史、病情记录，也坦然告知医生家庭经济条件，然后把制定方案的主动权交给您的医生。多项研究都证明，积极配合医生的患者治疗效果最好，因为只有这样，医生在决策时受到的干扰才是最少的。

祝各位早日康复！

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