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并且予以低剂量的vdr激动剂可预防转基因组小鼠蛋白尿的发生、足细胞的凋亡与丢失,并且还能减轻肾小球的纤维化

在糖尿病肾病模型及其他ckd模型研究中也有报道,维生素d或vdr激动剂的干预能够抑制smad信号的活化并减少tgf-p1的表达

而在t细胞中nvdr通过形成vdr-rxr异源二聚体并结合到编码il-2、ifn-7基因启动子的vdre上,从而抑制il-2、ifn-ymrna及蛋白的表达,同时也对t细胞的增殖有抑制作用

研究表明在糖尿病的内环境下不管是血源性的细胞(主要是单核细胞核巨噬细胞)还是肾脏固有细胞,如肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞、足细胞等均能诱导产生炎性细胞因子,而这些都可能是糖尿病肾病发展的糖尿病性皮肤瘙痒始动性因素

ramagcpalan等运用染色质免疫共沉淀-测序技术(chlpseq)对淋巴母细胞进行大规模平行测序发现,在vdr所有的结合活动中只有67%的结合包含明显的vdre相关序列,提示vdr还通过牵系机制结合到其他位点

帕里骨化醇还能降低db/db糖尿病模型小鼠的尿蛋白并改善肾脏炎性反应在临床上,给予ckd患者帕里骨化醇治疗23周后能够显著降低尿蛋白水平,且这种改善独立于肾小球滤过率、血压以及ras系统的抑制

自vdr相继在单核细胞、树突状细胞及活化t细胞中被发现以来,越来越多的研究对nvdr所介导的免疫调控效应予以了高度的关注在糖尿病肾病中免疫细胞的活化与异常参与了糖尿病肾病炎性反应、ras系统激活、肾自身免疫性风湿病小球增殖及足细胞损伤、肾小管间质纤维化等多个病理生理过程

研究表明t细胞及巨噬细胞的活化与异常在糖尿病的发生和发展过程中发挥着重要的作用在糖尿病肾病的早期就开始出现t细胞及巨噬细胞在肾小球及肾小管间质的聚集并介导炎性因子的产生与释放

smad3能通过它的mh1结合域与nvdr相结合,从而作为vitd-nvdr诱导转录激活的一个共激活子发挥效应在肝纤维化的研究中发现配体结合形式的nvdr能够抑制tgf-p-smad信号通路的活化,进而抑制肝星状细胞促纤维化基因的转录

在机体的生理生化调节中发挥着重要作用近年的研究显示,维生素d核受体介导的信号传导从炎性反应,免疫调控,抗蛋a尿,抑制ras系统,抗纤维化等多糖尿病大疱病个方面发挥积极的肾脏保护效应

(3)c端配体结合区(ligandbindingdomain,lbd)该区域不仅负责核受体与配基的结合,还主要参与二聚体的形成、核定位、与热休克蛋白hsp的结合(在甾体激素受体中)以及转录激活(af-2)等,是功能最为复杂的区域

核因子nf-kb以及肿瘤坏死因子(tnfa)等炎性因子在糖尿病肾病炎性反应中的作用早已被大量研究所证实,尤其是nf-kb,因其在炎性反应相关疾病中的重要地位,仍是目前研究的热点

有研究报道维生素d-vdr能增加treg细胞活性并抑制th17细胞反应nvdr通过其广泛和强大的转录调控作用对这些免疫细胞产生不同程度的正性调控,从而从多个靶点发挥其在糖尿病肾病中的保护性作用而野糖尿病性大疱生型则未发现明显的改善

在糖尿病肾病中,高血糖刺激可诱导足细胞隔膜蛋白的丢失.并诱导细胞外基质蛋白的产生和聚集.活化ras系统nvdr可能通过其ras抑制作用、改善胰岛素抵抗、抗炎及抗纤维化作用发挥其足细胞及肾小球的保护效应

1/

nvdr在胰腺细胞上有表达,对于胰岛素的正常分泌具有重要作用维生素d通过对基因层面的转录调节,发挥其修复胰岛β细胞,改善胰岛素抵抗.增加糖耐受等保护性效应

血管紧张素i和tgf-p是介导肾脏纤维化最主要的两个促纤维化因子.而糖尿病肾病有明显的ras系统激活和tgf-通路的活化ras的活化导致肾脏内的angll产生增多,而angll能够通过血管紧张素1型受体(at1r)的直接作用或tg线状性苔藓f-p通路的活化促进肾脏纤维化病变

免疫系统起着至关重要的作用叭而nvdr几乎表达于免疫系统所有的细胞,尤其是包括单核细胞、树突状细胞的抗原提呈细胞(antigen presentingcell,apc)以及活化的t细胞

有研究表明,无论是1型还是2型糖尿病患者.都存在着不同程度的维生素d缺乏,并且在补充维生素d之后,出现胰岛素抵抗的改善以及糖耐量的提高,在p细胞的破坏过程中

目前对于vdr与tgf-p-smad之间相互作用机制及生物调控效应的意见尚不统一,nvdr参与调控影响tgf-p-smad信号通路的具体机制研究仍较缺乏,但在糖尿病肾病慢性病变模型的研究中,维生素d结合nvdr通过对tgf-p-sma糖尿病性皮肤瘙痒d的影响从而改善糖尿病肾病肾脏纤维化的作用是可以肯定的

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有来自印度,德m等m家和中m台湾地区的研究报道显示bsml/apal/taql这3个基因多态性位点与1型糖尿病的场感性有关一项荟萃分析显示bsml基因多态性能增加1型糖尿病的患病风险[bb+bh相对hh,0r=13,95%c/(1.03,1.63)],而对于fokiapal以及taql这3个基因位点的多态性在亚洲人群中未显示出明显的关联

中华肾脏病杂志2014年4月第30卷第4期

二、维生素d糖尿病影响性功能核受体的肾脏保护作用

巨噬细胞中tnf-a基因的活化主要依赖于核因子nf-kb的核转录作用在糖尿病肾病模型研究中我们也发现nf-kb的表达是增加的,而维生素d能够通过结合其核受体抑制nf-kb的表达,从而改善糖尿病肾病的炎性反应

然而,近年来越来越多的研究发现1,25(oh)d-vdr还通过其它模式发挥基因转录调节作用,并在此方面取得了较大的进展

我们在糖尿病肾病的研究中发现在2型糖尿病肾病患者外周血单核细胞上nvdr较健康人显著减少,而在体外细胞实验也有类似结论的报道

比起野生型,糖尿病vdr基因敲除小鼠更容易出现严重的蛋白尿、肾小球硬化以及足细胞的丢失在stz诱导的糖尿病小鼠模型中,帕里骨化醇(一种选择性维生素原发性iga肾病d受体激动剂,主要与nvdr结合)能抑制肾脏mcp-1表达、肾小球的硬化及肾小球巨噬细胞的浸润

糖尿病肾病是一种以微炎性反应状态为特征,多个病理生理过程综合交集的慢性病变有研究提示,在糖尿病肾病的发生和发展过程中,炎性反应可能是一个重要的致病因素,而高血糖、高肾素水平、转化生长因子p1及蛋白尿均不同程度地参与了肾脏炎性反应和(或)纤维化并促进糖尿病肾病的发展

文章作者:张伟 张浩 易斌 黄婧 孙剑

有研究显示,vdr激动剂与acei的联合运用能防止糖尿病小鼠发生糖尿病肾病体外实验研究显示vdr激动剂骨化三醇能够抑制高糖诱导系膜细胞纤连蛋白的表达以及增加足细胞nephrin蛋白的表达,同时还能抑制高糖诱导系膜细自身免疫性大疱病胞及球旁细胞ras系统及tgf-p的活化

vdr/rxr异源二聚体能通过结合到具有同源dna序列的维生素d反应元件(vdre)而激活靶基因的转录dna结合受体能募集染色体重塑和rna聚合酶ii聚集所需的共激活因子及其他共调节因子

vdr的基因型能同时通过调节胰岛素分泌(apal位点多态性)以及胰岛素抵抗(bsml基因多态性)两方面来影响胰岛素抵抗而对于2型糖尿病,其基因多态性研究的结论尚未统一

自vdr被发现以来,维生素d及其受体所介导的生理调控作用就一直是研究者们关注的热点在慢性肾脏病领域也有大量研究提示活性维生素d具有良好的肾脏保护作用.能从多个方面延缓或改善慢性肾脏病的进展

维生素d受体(vitamin dre线状iga大疱性皮病ceptor,vdr)属于类固醇和甲状旁腺激素核受体超家族成员,它分为膜受体mvdr和核受体nvdr膜受体主要参与机体钙磷代谢平衡的维持,而核受体主要通过调控基因转录和表达来影响相应蛋白质的合成

同时还能从促进胰岛细胞修复,改善胰岛素抵抗,提高糖耐量水平等方面延缓糖尿病的进展糖尿病肾病是一种以微炎性反应状态为特征,多个病理生理过程综合交集的慢性病变,目前的研究大多局限于维生素d层面,对nvdr在糖尿病肾病中的生物学效应及机制目前尚不完全清楚

活性维生素d能正性调控肾素的表达,而vdr的缺失则会导致高肾素血症以及ras的激活与野生型糖尿病小鼠比较,基因突变致vdr缺失的糖尿病小鼠更快地出现了糖尿病肾损自身免疫性大疱病伤,而vdr激动剂的干预能够显著地减轻糖尿病小鼠肾脏损害也有报道在单侧输尿管梗阻模型中vdr激动剂能够通过抑制间充质转分化从而改善肾小管的间质纤维化进程

三、维生素d核受体与糖尿病

在近期研究帕里骨化醇对于糖尿病肾病患者尿蛋白作用的随机对照试验vital研究中发现,只有在使用较高剂量的情况下,帕里骨化醇才具有明显的抗蛋白尿效应

3. nvdr对足细胞的保护及降尿蛋白作用:

1.nvdr的结构:

3.nvdr的转录调控:

配体介导的异源二聚体的形成以及nvdr/rxr复合体与靶基因启动子上vdre的结合等这些传统意义上的机制,一直以来就是我们研究维生素d基因转录调控的热点

四、维生素d核受体与糖尿病肾病

vdr基因的原发性iga肾病单核苷酸多态性,尤其是bsmi与taqi在不同人群中都与ms、sle和1型糖尿病等向身免疫性疾病相关

1.nvdr的抗炎效应:

目前对于vtid和nvdr在糖尿病肾病中的保护作用研究尚不丰富,大多数的研究停留在活性维生素d及其类似物vdr激动剂干预的层面,从维生素d核受体为着眼点的机制研究十分匱乏

已有研究证明.高糖的刺激能激活erk及p38mapk信号通路,但是未发现akt的活化而erk及p38mapk信号通路的活化可通过对足细胞及系膜细胞的影响从而造成肾脏的损害

维生素d受体属于类同醇激素受体超家族成员,广泛存在于骨骼、肾、肠道、皮肤,肌肉、胎盘,中状旁腺、胰腺、胃,脑,前列腺,乳腺,免疫细胞等体内大多数组织自身免疫性大疱病,器官及细胞上ravdr分为核受体(nvdr)和膜受体(mvdr)两大类mvdr可通过与维生素d结合介导靶细胞非基因层面的调控,参与机体钙磷平衡的维持

值得注意的是在多项肿瘤学的研究中,维生素d能通过诱导tgf-叫蛋白的表达来介导smad3的磷酸化并促进细胞的分化,与维生素d在肝、肾纤维化研究中的效应相反

2. nvdr的免疫调控作用:

在我们前期的研究中也发现,在湖南地区汉族人群中bsmi基因多态性与2型糖尿病肾病易感性相关b等位基因阳性患者更易出现大量白蛋白尿及早期发生糖尿病肾病

人类的vdr基因位点位于第12号染色体长臂上的第13区vdr基因包含9个外显子和8个,子,跨度超过100khb目前已被广泛认识和接受的基因多态性位点主糖尿病性大疱病要包括apai,bsmi,taqi和foki,其中foki基因多态性所致的vdr蛋白真正结构上的改变被认为是一个潜在的功能性改变

炎性标志物如il-6、il-18、mcp-1及tnf-a等因子在糖尿病及糖尿病肾病患者的血清及尿液中的水平都是增高的,而尿液中tnf-a水平与尿蛋白排泄率直接相关

(2)中部dna结合区(dnabindingdomain,dbd),此区域氨基酸序列高度保守,且含有两个锌指结构,其中包括一系列特异的功能单位,负责与应答元件特异地识别和结合另外,该区还与核受体的二聚体形成有关;

在经典的nvdr信号途径转录调节中,活性维生素d与核内vdr结合,使nvdr构象发生改变,暴露出dna结合域vdr与大疱性类天疱疮病因视黄醇x受体(rxrs)形成异源二聚体而发挥作用

angll和tgf-p还通过激活结缔组织生长因子(ctgf)等促炎因子来参与肾脏间质转分化及纤维化过程而vdr,尤其是nvdr在肾脏的表达颇多,其通过抑制ras系统而发挥肾保护作用已被多个研究证实

另外,在vdr基因缺失小鼠予以足细胞vdr基因再表达处理后,小鼠的糖尿病肾损害出现显著地改善

但维生素d及其核受体在糖尿病肾病中的保护作用是不可否认的,我们期待未来更多的临床rct研究以及从nvdr出发的机制研究,使我们进一步深人认识nvdr及其多元化的保护效应

同大多数核受体一样,nvdr由6个主要的功能区组成:其中较有特征性的区域有3个:(1)n端的氨基酸激活区(amino自身免疫性皮肤病-terminaltransactiondomain,tad)此区域的氨基酸序列变异较大;

糖尿病肾病

还有一些研究显示,p65和nvdr之间的相互作用能够抑制nf-kb的功能此外,维生素d能结合其核受体并通过增加mrna的稳定性及抑制ikbct的磷酸化从而上调ixba,而ikba是nf-kb重要的抑制因子,lkba的增加能够抑制nf-kb的核转录在vdr减少或缺失的情况下,nf-kb的活性会出现明显增强巨噬细胞活化能够产生大量的细胞因子,尤其是肿瘤坏死因子tnf-a,它是炎性反应中最重要的细胞因子之一

vdrfoki基因多态性除了对免疫细胞功能的影响外.还与多发性硬化症(ms)双胞胎患者的血清维生素d水平有大疱性表皮松解症关在1型糖尿病的研究中,fokiff基因型人群的1型糖尿病的发病率大于ff基因型人群有研究显示apai基因多态性与2型糖尿病患者的糖耐受能力有关联

目前,糖尿病及其严重并发症糖尿病肾病已经成为威胁人类健康与生命的重要杀手,在我国也是终末期肾脏病的第二大原发病并且有逐年增加的趋势在糖尿病肾病中,维生素d及其核受体介导的生物效应从对炎性反应的控制、免疫调控、抗蛋白尿、抑制ras系统和抗纤维化等方面发挥肾保护作用

并且在予以活性维生素d干预以后,nvdr的表达又出现上调mvdr在肾脏的保护性作用早已逐渐被人们认识和接受但nvdr及其介导的肾脏保护效应仍有待更多的研究

4.nvdr与ras及tgf-p:

wang等的大疱性表皮松解症研究表明nvdr还具有重要的足细胞保护功能研究发现在糖尿病小鼠模型中,转染过表达vdr基因的糖尿病小鼠其蛋白尿水平明显低于野生型糖尿病鼠

2.vdr的基因多态性:

tgf-p参与调控细胞增殖,诱导细胞凋亡,还能介导细胞分化tgf-p信号通路通过1型受体活化其下游的信号蛋白smad2和smad3来发挥效应

肾脏中的nvdr选择性地表达于近曲小管、远曲小管、集合管和髓袢升支,肾小球系膜细胞、足细胞中也有nvdr的表达

一、维生素d核受体的结构及功能调节

而nvdr与维生素d的结合可通过调控基因的转录和表达,参与机体多个生理生化过程的调节本节将重点从nvdr方面来介绍其相关的生物学调控效应

nf-kb负责调节炎性反应中大疱性鼓膜炎的基因调控、细胞生长、凋亡、肿瘤的侵袭与转移有研究表明nvdr与nf-kb转录因子的亚单位p65有一定的相互作用p65可结合到与dna结合的nvdr上从而抑制共激活子的蓄积并抑制nvdr介导的转录激活

而维生素d及其受体nvdr所介导的效应能消除或减少erk的磷酸化、抑制p38的活性此外vdr激动剂还可通过抑制足细胞wnt-p-catenin信号通路,从而发挥其足细胞保护的抗蛋白尿效应nvdr对肾脏足细胞的影响可能与多个信号传导途径有关.仍有待更多的机制研究

活化的nvdr能够通过一系列的胞内途径来修饰调节转录过程,并影响免疫细胞的分化与增殖固有免疫及获得性免疫都有参与免疫异常及炎性反应

关键词:

维生素d受体

共糖尿病性皮肤溃疡同导致了p细胞的损伤与破坏.而维生素d信号途径通过影响相关炎性反应同时参与调节固有免疫以及获得性免疫我们的前期研究也发现在2型糖尿病肾病中,nvdr的表达水平是下调的,但是nvdr表达水平变化的机制及意义仍有待进一步的研究

不管是骨化三醇还是帕里骨化醇即使是在使用剂量没达到控制蛋白尿、钙磷调节的情况下,仍然对糖尿病肾病肾小球及体外培养的足细胞具有良好的抗炎效应

五、总结与展望