皮肤疾病的遗传咨询三遗传性大疱性表皮松解

遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosa，EB）是一组罕见的单基因遗传性大疱性皮肤病，呈常染色体显性（AD）或隐性（AR）遗传，其特征为皮肤或黏膜非常脆弱，受到轻微外伤即可引起水疱。初生婴儿显性遗传型发病率为1∶，严重隐性遗传型为1∶~1∶0［1］。

目前广泛使用的分类标准是根据年6月第三届EB诊断与分类国际共识大会上取得一致意见的分类，根据水疱发生的部位，EB分为单纯型（epidermolysisbullosasimplex，EBS）、交界型（junctionalepidermolysisbullosa，JEB）、营养不良型（dystrophicepidermolysisbullosa，DEB）和Kindler综合征（Kindlersyndrome）四个临床类型，各型又包括不同的亚型，具体临床表现、病因及发病机制如下所述［2，3］。

2单纯型大疱性表皮松解症

（epidermolysisbullosasimplex，EBS）

EBS的特征为水疱位于真-表皮交界处的上方，根据皮肤分离发生的部位将分为基底层上亚型和基底层亚型，各亚型又分别包括多个不同的病种（表1-1-1）。

表1-1-1单纯型大疱性表皮松解症

2.1基底层上亚型（suprabasal）

裂隙发生在基底层细胞的上方，包括4个病种。

（1）致死性棘层松解型EBS（lethalacantholyticEB）：为常染色体隐性遗传，出生时即有大面积皮肤及黏膜水疱，该型为致病基因DSP突变所导致。

（2）斑菲索蛋白缺陷型EBS（PlakophilindeficiencyEBS）：为常染色体隐性遗传，出生时受力及摩擦部位皮肤出现水疱，该型为致病基因PKP1突变所导致。

（3）浅表型EBS（EBSS）：为常染色体显性遗传，出生不久即出现易破性水疱，该型的致病基因尚不明确。

（4）剥脱皮肤综合征EBS：为常染色体显性遗传，该型以表皮的剥脱为特征，该型为致病基因TGM5突变所导致［4］。

2.2基底层亚型（basal）裂隙发生在基底层细胞，包括11个病种。

（1）EBS，局限型（EBS-loc）：为常染色体显性遗传，通常表现为手足部位反复发生的大疱，曾称为Weber[1]Cockayne型（EBS-WC）。该型为致病基因角蛋白5（KRT5）、角蛋白14（KRT14）、ITGB4［5］基因突变所导致。

（2）EBS，其他泛发型（EBS，gen-nonDM）：为EBS中最常见的一型，为常染色体显性遗传，该型水疱的严重程度介于局限型和疱疹型之间。该型为致病基因KRT5、KRT14突变所导致。

（3）EBS，伴斑驳异色症（EBS-MP）：为常染色体隐性遗传，儿童早期出现肢端大疱，进展性的棕褐色色素沉着伴随着点状的色素减退斑。该型为致病基因KRT5突变所导致。

（4）EBS，疱疹样型（EBS-DM）：为最重型，为常染色体显性遗传，水疱广泛分布，排列成疱疹样环状。该型为致病基因KRT5、KRT14突变所导致。

（5）EBS，伴肌萎缩型（EBS-MD）：为常染色体隐性遗传，出生时即泛发水疱，儿童期或更晚发生进行性肌营养不良伴肌无力甚至肌力丧失。该型为致病基因PLEC1突变所导致。

（6）EBS，伴幽门闭锁型（EBS-PA）：为常染色体隐性遗传，表现为出生时严重的皮肤黏膜脆性增加和幽门梗阻。该型为致病基因PLEC1、ITGA6、ITGB4突变所导致。

（7）EBS，隐性遗传型（EBS-AR）：为常染色体显性遗传，表现为出生时或出生后不久即发生严重的泛发性水疱，该型为致病基因KRT14突变所导致。

（8）EBS，Ogna型（EBS-Og）：为常染色体显性遗传，为广泛的青肿和水疱，该型为致病基因PLEC1突变所导致。

（9）EBS，游走性环状红斑型（EBS-migr）：为常染色体显性遗传，表现为活动性环状红斑，边缘可有多形性水疱，该型为致病基因KRT5突变所导致。

（10）EBS，非特异型，隐性遗传型：为常染色体隐性遗传，表现为儿童早期的创伤结痂和间歇性的皮肤水疱，该型为致病基因EXPH5突变所导致［6］。

（11）EBS，泛发型伴瘢痕和毛发丧失：为常染色体显性遗传，表现为出生时即有大范围的皮肤破溃及瘢痕萎缩，毛发丧失，该型的致病基因为KLHL24突变所导致［7］。

3交界型大疱性表皮松解症

（junctionalepidermolysisbullosa，JEB）

交界型大疱性表皮松解症临床较少见，均为隐性遗传。特征为水疱位于基底膜的透明板处，将JEB分为Herlitz型（JEB-H）和其他类型（JEB-O）两大亚型，各亚型又分别包括多个不同的病种（表1-1-2）。

表1-1-2交界型大疱性表皮松解症

3.1JEB，Herlitz型

呈常染色体隐性遗传。此亚型相对较重，临床表现为出生或新生儿期即可见全身广泛性大疱，多在1岁内死亡。该型为致病基因LAMA3、LAMB3、LAMC2突变所导致。

3.2JEB，其他类型（JEB-O）

呈常染色体隐性遗传。此亚型相对较轻，生后可见中等程度的损害或损害，虽然严重但随着年龄增长而缓解。包括非Herlitz泛发型（JEB-nHgen）、非Herlitz局限型（JEB-nHloc）、伴幽门闭锁型（JEB-PA）、反相型（JEB-I）、晚发型（JEB-lo）、喉-甲-皮肤综合征（LOCsyndrome）。

（1）非Herlitz泛发型：为常染色体隐性遗传。大多数出生时即泛发性水疱和萎缩。该型为致病基因LAMA3、LAMB3、LAMC2、COL17A1突变所导致。

（2）非Herlitz局限型：为常染色体隐性遗传，皮损相对比较轻，有糜烂及结痂。该型为致病基因COL17A1突变所导致。

（3）伴幽门闭锁型：呈常染色体隐性遗传。出生时即出现严重的皮肤黏膜脆弱和胃幽门梗阻。该型为致病基因ITGA6、ITGB4突变所导致。

（4）反相型：呈常染色体隐性遗传，新生儿出现脓皮病样损害，至学龄儿童时手、足、肘、膝可出现少量水疱。该型为致病基因LAMA3、LAMB3、LAMC2突变所导致。

（5）晚发型：呈常染色体隐性遗传，发病迟，水疱主要发生于手和足。致病基因尚不明确，曾有报道COL17A1为其致病基因，但尚不能排除其他致病基因的存在。

（6）喉-甲-皮肤综合征（LOC）：罕见的呈常染色体隐性遗传，临床表现为出生时哭声改变，皮肤糜烂、甲的异常。患者的水疱常不严重，该型为致病基因LAMA3突变所导致。

4营养不良型大疱性表皮松解症

（dystrophicepidermolysisbullosa，DEB）

营养不良型大疱性表皮松解症水疱位于致密板下方，分为显性遗传（DDEB）和隐性遗传（RDEB）两大亚型，各亚型又分别包括多个不同的病种（表1-1-3）

表1-1-3营养不良型大疱性表皮松解症

4.1显性遗传型DEB（DDEB）

呈常染色体显性遗传。婴儿早期或儿童期发病，水疱及大疱多位于四肢伸侧。包括泛发型（DDEB-gen）、肢端型（DDEB-ac）、胫前型（DDEB-Pt）、痒疹型（DDEB-Pr）、甲局限型（DDEB-na）、新生儿大疱性表皮松解（DDEB-BDN）。该型为致病基因COL7A1突变所导致。

4.2隐性遗传型DEB（RDEB）

呈常染色体隐性遗传。临床表现较DDEB重。出生时即有水疱和糜烂。包括重症泛发型（RDEB-sevgen）、其他泛发型（RDEB-O）、反相型（RDEB-I）、胫前型（RDEB-Pt）、痒疹型（RDEB-Pr）、向心型（RDEB-Ce）、新生儿大疱性表皮松解（RDEB-BDN）。该型为致病基因COL7A1突变所导致。

5Kindler综合征

（Kindlersyndrome）

Kindler综合征水疱可以发生在表皮、交界部位或致密板下层，属于常染色体隐性遗传。该病特征包括肢端大疱、伴明显萎缩的全身皮肤异色症、光敏感和肢端角化。在新生儿时期其临床表现类似于JEB的Herlitz型或DEB，水疱症状严重而且泛发，到后期则与JEB的非Herlitz型相似，症状趋向缓和。该型为致病基因KIND1突变所导致。

6遗传咨询

尽管EB的致病基因被发现，研究者们在此基础上也积极开展了分子治疗方面的研究，如基于细胞的治疗（如注入同种异体的成纤维细胞、间质干细胞等），骨髓移植，基因替换和修复、蛋白替换治疗（如采用重组的Ⅶ胶原纤维治疗RDEB）等均处于临床前试验及临床试验阶段［8］，尚未应用于临床。截至目前，无特别有效的治疗方法，当前有效的方法是开展遗传咨询和预防，对EB患者应防止机械性外伤和感染。对临床考虑为EB的患者作为先证

者前来就诊时，首先应详细询问病史和遗传家族史、绘制家系图、进行全面的体格检查，进一步可借助透射电镜和免疫荧光抗原定位确定皮肤分离发生的部位，进行EB分型诊断，对部分EB患者亚型的诊断需要进行致病基因突变检测才能确诊。具体方法为抽取先证者及家系中相关成员的外周血，提取基因组DNA，利用PCR+Sanger直接测序对初步判断的EB分型致病基因进行突变检测。若对这些致病基因的测序均没有发现突变，可考虑应用全外显子

组测序和全基因组测序的方法寻找EB的新的突变基因。

产前诊断的遗传

（1）咨询者夫妻双方应行EB致病基因的突变检测。

（2）对常染色体显性遗传的EB：①若夫妻一方为正常人，另一方作为患者所携带的致病基因型为杂合子，其遗传给后代的发病风险为50%；②若夫妻一方为正常人，另一方作为患者所携带的基因型为纯合子，其遗传给后代的发病风险为%。

（3）对常染色体隐性遗传的EB：①若夫妻双方均为致病基因携带者，其遗传给后代的发病风险为25%；②若夫妻双方一方为患者，一方为致病基因携带者，其遗传给后代的发病风险为50%；③若双方一方为患者，一方为正常人，则子代均为携带者，但不发病。

（4）对已妊娠母亲，可行孕期产前诊断（无创或有创方式），包括从母亲血中提取胎儿DNA进行致病基因突变检测（无创方式），以及采用绒毛活检（妊娠10周左右）或者羊膜腔穿刺（妊娠15~20周）获得胎儿DNA进行致病基因突变检测（有创方式），以判断胎儿是否患病，并将结果告知孕妇及家庭。