重磅IgA肾病中国TESTING研

重磅：IgA肾病中国TESTING

研究中期结果公布

俞雨生点评

IgA肾病是中国人最常见的肾脏病，几乎占了原发性肾炎的40%左右。IgA肾病分布人群很广，从几岁小孩到七八十岁老人均可波及，临床症状也五花八门，几乎包含肾脏疾病的所有症状。IgA肾病的发病原理不清，与黏膜免疫异常、某些遗传体质以及环境因素均有一定关系。就目前的研究现状看，可以确定IgA肾病不是一个独立性的疾病实体，而只是肾组织中具有一种特殊免疫球蛋白（IgA）沉积这样一个共同特征的疾病综合体，IgA是否是导致疾病持续进展的直接推手仍无定论。现在临床遇到的实际问题是一部分临床大夫没有认识到这一事实，仍将本病作为一个独立性疾病来对待，其结果是同样的治疗手段在不同的患者得出完全不同的效果。我在临床工作中经常遇到滥用激素现象，不少患者仅因少量蛋白尿就被加以大剂量激素及其它高强度免疫抑制剂治疗，其结果不仅蛋白尿未改善，还因激素引起肥胖、糖尿病、感染以及骨质改变等一系列合并症。IgA肾病发病机理复杂，在确切的发病机理尚未弄清之前，我们应该从临床角度将具有共同临床特征的患者区分开，划为不同的亚型，如肉眼血尿型、肾病综合征型、肥胖高血压型以及单纯尿检异常型和肾功能不全型等等。这些不同临床亚型的患者在病因及发病机理上可能存在不同，对他们采取分而治之的治疗措施有助于提高治疗效果，避免很多药物副作用。向大家推荐一篇发表在国际一流杂志的文章，这是我们中国人自己做的大系列的临床研究。

结论是：TESTING研究的中期结果证实，在蛋白尿1g/d的IgA肾病患者中，口服足量甲泼尼龙与严重不良事件风险增加有关，主要是感染。虽然结果与潜在的肾脏获益一致，但由于早期终止了试验，无法得出关于糖皮质激素治疗获益的明确结论。

结论告诉我们：在蛋白尿1g/d的IgA肾病患者中，口服足量甲泼尼龙与严重不良事件风险增加有关，主要是感染。研究无法得出糖皮质激素对IGA肾病患者治疗获益的明确结论。

■文章来源：肾内时间

IgA肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病，尤其是在亚太地区。约有30%的IgAN患者最终将发展为终末期肾脏病（ESKD）。肾功能降低、持续蛋白尿和高血压是最强的危险因素。肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂已被证实能降低高危IgAN患者肾功能衰竭的风险，已被指南所推荐。尽管如此，仍有很大比例的个体会进展至ESKD，因此需要更好的治疗方法。

虽然IgAN是一种免疫复合物介导的肾小球肾炎，但是免疫抑制的治疗作用还存在争议。既往临床试验的荟萃分析提示糖皮质激素治疗有获益，但是纳入的临床试验的质量一般，许多都是单中心试验，并且没有很好的报道不良结局。此外，没有评估肾功能受损的患者中糖皮质激素的疗效，东亚或南亚患者的数据更是有限。

KDIGO指南目前推荐，对于接受了至少3个月合适的支持治疗后仍然尿蛋白排泄持续1g/d且估测的肾小球滤过率（eGFR）50mL/min/1.73m2的个体，可以使用6个月的糖皮质激素治疗。然而，这一推荐意见仅仅是基于低质量证据的。

此外，最近一项关于免疫抑制治疗IgAN的临床试验（STOP-IgAN）发现，名欧洲IgAN患者在支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗后，降低了蛋白尿水平，但是并未降低3年内eGFR降低的速度。因此目前仍然不确定糖皮质激素治疗是否对IgAN有益，以及权衡潜在风险后对IgAN仍有多大益处。

医院肾脏内科的吕继成教授和张宏教授团队为了评估糖皮质激素在疾病进展高风险的IgAN患者中预防重要肾脏结局的有效性和安全性，领衔了一项多中心（中国、澳大利亚、印度、加拿大和马来西亚的家中心）、双盲、随机对照的TESTING研究。中期研究结果于年8月1日在线发表于JAMA杂志上。

TESTING研究招募经过至少3个月RAS阻断剂严格控制血压等优化支持治疗后，仍然蛋白尿1g/d，并且eGFR在20-mL/min/1.73m2之间的IgAN患者。经过洗脱期后经1:1随机分配至口服甲泼尼龙组（0.6~0.8mg/kg/d，最大剂量48mg/d）或相匹配的安慰剂组。

根据蛋白尿水平（3g/d或≥3g/d）、eGFR水平（50mL/min/1.73m2或≥50mL/min/1.73m2）、以及肾活检标本根据有无毛细血管内皮细胞增生进行分层。治疗2个月，随后逐渐减量，总治疗疗程6~8个月。对参与者规律定期随访，计划随访至少平均5年。

主要终点是进展至ESKD，由于肾衰竭导致的死亡或eGFR降低40%。次要终点包括ESKD、GFR降低40%和全因死亡的复合结局、时间平均蛋白尿水平变化和时间平均eGFR斜率变化。预先定义的安全结局是全因死亡率、总的严重不良事件（SAE）、严重感染、新发糖尿病、消化道出血、骨折/骨质疏松和心血管事件。

最终，甲泼尼龙组和安慰剂组分别有名患者和名对照者被纳入研究分析。基线时名参加者的平均年龄是38.6岁，96名（37%）是女性患者，平均eGFR是59.4mL/min/1.73m2，平均尿蛋白排泄量是2.40g/d，经过随机化后，经历了中位2.1年的随访，因为SAEs太多停止了患者招募。

甲泼尼龙组和安慰剂组分别有20名患者（14.7%）和4名患者（3.2%）发生了SAEs（。大部分不良事件发生在治疗的头3个月里，主要是严重的感染，包括了2例死亡病例。

甲泼尼龙组和安慰剂组分别有8名患者（5.9%）和20名患者（15.9%）出现了主要的肾脏复合结局，危险比值HR为0.37，危险度差为10%，分别有4例和10例患者进展至ESKD。之前根据eGFR、蛋白尿水平和肾活检病理评分进行的分层亚组分析未显示出两组之间有显著性差异。

仅有14名受试者进入了ESKD（7名患者基线eGFR30mL/min/1.73m2，其余4名基线eGFR在30~50mL/min/1.73m2之间），甲泼尼龙组和安慰剂组两组之间未见明显差异。糖皮质激素治疗组的患者出现eGFR降低25%和40%的风险较低，但是但对eGFR降低50%的风险无影响。

图1甲泼尼龙治疗组和安慰剂组两组之间主要结局和次要结局的比较

甲泼尼龙组和安慰剂组平均每年eGFR降低的速率分别是-1.79mL/min/1.73m2和-6.95mL/min/1.73m2（。整个随访期间eGFR总的平均差异（甲强龙组-安慰剂组）是6.1ml/min/1.73m2。

图2甲泼尼龙治疗对eGFR的影响

甲泼尼龙治疗组随访期间的平均蛋白尿水平显著降低。6个月时蛋白尿达到部分缓解或完全缓解的比例在糖皮质激素组为45.1%，而在安慰剂组仅13.7%。在第12个月和24个月时结果也相似。

图2甲泼尼龙治疗对蛋白尿的影响

TESTING研究的中期结果证实，在蛋白尿1g/d的IgA肾病患者中，口服足量甲泼尼龙与严重不良事件风险增加有关，主要是感染。虽然结果与潜在的肾脏获益一致，但由于早期终止了试验，无法得出关于糖皮质激素治疗获益的明确结论。

编辑：于昉