新基因OMIM更新JAK1

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推送日期：09/01/

OMIM号：

疾病：自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症（AUTOINFLAMMATION,IMMUNEDYSREGULATION,ANDEOSINOPHILIA;AIIDE）

基因：JAK1

临床表型

生长：

高度——身材矮小

其他——不能茁壮成长

呼吸——哮喘

腹部：

肝——肝肿大、嗜酸性粒细胞浸润

脾——脾肿大

胃肠——嗜酸性粒细胞浸润、慢性胃炎、炎症、腹泻

泌尿生殖器：

肾脏——肾病综合征、膜性肾病、肾移植(患者A)

皮肤、指甲和头发：

皮肤——特应性皮炎、瘙痒

皮肤组织学——炎性线状疣状表皮痣(1例)

免疫学：

免疫失调、嗜酸性粒细胞、正常IgE、环境过敏、食物过敏、自身免疫性表现、自身免疫性甲状腺疾病、某些免疫信号通路的过度激活(JAK和STAT)

实验室异常：

ESR增加、C反应蛋白增加

其他：幼儿期发病、使用JAK抑制剂治疗有效、两个无血缘关系的家庭被报道(年8月)。

自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症(AIIDE)是由1p31染色体上JAK1基因()杂合突变引起的常染色体显性遗传病，于婴儿或幼儿期发病，以发生严重的特应性皮炎和慢性胃肠炎症为特征，主要累及结肠。患者往往存在哮喘、食物或环境过敏，以及整体生长不良和矮小。实验室研究表明，正常IgE水平下的嗜酸性粒细胞增多证明患者存在免疫状态过度活跃的状态，包括红细胞沉降率和c反应蛋白增加。使用JAK抑制剂，如鲁索替尼和托法替尼，可以显著改善临床(Gruber等)。

临床案例

DelBel等()报道了一位母亲及其两个儿子，分别为2岁和6岁，临床表现为严重的糖皮质激素耐药瘙痒性特应性皮炎、环境过敏和与嗜酸性粒细胞相关的哮喘等炎症性疾病，但IgE水平正常。其他特征包括整体生长不良、身材矮小、肝脾肿大、肝和胃肠道嗜酸性粒细胞浸润，以及自身免疫性甲状腺疾病。已知可以导致嗜酸性粒细胞增多原因均被排除，血清IL3、IL5和GM-CSF水平与对照组相似，使用鲁索替尼（JAK抑制剂）治疗，可显著改善患者临床症状。

Gruber等()报道了一名18岁女性，患有复杂的原发性自身炎症综合征。在婴儿期表现为严重的特应性皮炎伴脓疱皮疹、复发性胃肠疾病伴慢性炎症、结肠嗜酸性粒细胞浸润，以及周围嗜酸性粒细胞增多。3岁时，出现肾病综合征，肾活检显示膜性肾病，血清学检测提示自身抗体阴性。肾脏疾病进展使其在11岁时接受肾移植，但膜性肾病复发。其他症状包括哮喘、食物和环境过敏、发育不良和体重不增。使用托法替尼（pan-JAK抑制剂）疗效很好，几乎所有的临床和实验室异常均回到正常值。她死于COVID19感染引起的急性呼吸衰竭，目前还不清楚肾脏疾病是否与免疫功能障碍有关。

临床治疗

DelBel()和Gruber()等在AIIDE患者中发现，使用JAK抑制剂治疗可显著改善患者的皮炎、肝脾肿大等临床症状，嗜酸性粒细胞减少症状无改善。

分子遗传学

DelBel等()通过全外显子组结合Sanger测序发现，一例患有AIIDE家系中的母亲及其两个儿子携带JAK1基因杂合错义突变(AD;.)。对患者B细胞和T细胞体外研究结果提示，在对刺激的反应中增强STAT1()/STAT3()磷酸化和活化，符合函数增益效应。使用鲁索替尼（JAK1/2抑制剂）治疗，显著降低高反应性使临床改善。Gruber等()使用全外显子组测序结合Sanger测序法在一名18岁AIIDE患者中发现了JAK1基因的新生杂合错义突变(SI;.)，此位点在任何公共数据库中都未收录。对患者组织的PCR分析显示，这是一种发生在发育早期的体细胞突变，估计发生在受精和原肠发育之间的第12次细胞分裂。对患者的B细胞和转导细胞的体外功能研究表明，在没有细胞因子刺激的情况下，突变导致STAT蛋白的基础磷酸化和靶基因转录活跃，与对照组相比，对细胞因子刺激有高反应性，这与功能获得效应一致。与对照组相比，突变的JAK1蛋白本身是过度磷酸化的，此外，还有其他信号通路的过度磷酸化，包括JAK2()、TYK2()和JAK3()，以及几个非经典的STAT信号通路的激活。使用托法替尼（pan-JAK抑制剂）治疗，几乎完全缓解了临床症状和实验室异常，通过体外研究证实了JAK过度活跃药理学疗效在病人细胞的作用，显示了治疗后STAT磷酸化水平的降低。

参考文献

[1]DelBel,KateL,Ragotte,RobertJ,Saferali,Aabida,etal.JAK1gain-of-functioncausesanautosomaldominantimmunedysregulatoryandhypereosinophilicsyndrome[J].JournalofAllergyClinicalImmunology,:-.[2]GruberConorN,CalisJorgJA,ButaSofijaetal.ComplexAutoinflammatorySyndromeUnveilsFundamentalPrinciplesofJAK1KinaseTranscriptionalandBiochemicalFunction.[J].Immunity,,53:-.e11.10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案

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