徐先明教授妊娠合并自身免疫性1型糖尿病对

　

作者：徐先明，李菲菲

单位：上海交通大学附医院

摘要：妊娠合并自身免疫性1型糖尿病是孕期常见的合并症之一，可导致母儿并发症增加。文章介绍了妊娠合并自身免疫性1型糖尿病的筛查和诊断标准，提出做好充足的孕前准备，加强孕期监护，应用饮食控制以及胰岛素注射使血糖降至理想状态可降低母儿并发症，改善妊娠结局。

关键词：1型糖尿病；自身免疫；妊娠

妊娠合并自身免疫性1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）是病理产科较为常见的高危妊娠之一，约每名活产孕妇中有2.7～2.8名合并T1DM［1］，且患病率有增长趋势。妊娠期妇女胎盘激素、生长因子和细胞因子导致胰岛素抵抗与原有糖尿病相互作用可引起诸多并发症，严重危害孕妇及围产儿健康。因此，对妊娠合并自身免疫性T1DM尽早诊断，加强孕期监护，积极治疗以改善妊娠结局，减少母婴并发症，减少出生缺陷，降低围产儿死亡率。

1.自身免疫性T1DM概述

自身免疫性T1DM是T1DM的一个亚型，是一种T、B细胞共同参与的慢性自身免疫性疾病，胰腺B细胞被攻击破坏，引发炎症，导致胰腺B细胞功能丧失，胰岛素分泌绝对不足，需要终生依赖于外源性胰岛素治疗［2-5］。自身免疫性T1DM发病年龄小，临床症状重，酮症酸中毒和低血糖昏迷等严重并发症常见。发病较急，临床上口渴、多饮、多尿、多食以及乏力、消瘦，体质下降等症状明显，外周血中可出现多种自身抗体，比如：胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体65（GAD65）、酪氨酸磷酸酶抗体等，其遗传易感性与组织相容性抗原（HLA）-DQA、DQB基因密切相关［5］。环境因素在自身免疫性T1DM的发生发展中也起了一定的作用；患者往往合并其他自身免疫性疾病，比如：桥本甲状腺炎、Graves病、Addison病、乳糜泻、白癜风、自身免疫性肝炎、肌无力、恶性贫血等［6］。

2.妊娠合并自身免疫性T1DM的诊断

2.1诊断标准

根据美国糖尿病协会（ADA）糖尿病分类与诊断指南［7］，妊娠前已确诊为糖尿病患者并作出分型者，诊断比较容易。其诊断标准:空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）≥7.0mmol/L，或葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L，或糖化血红蛋白（HbAlc）≥6.5%，患者有典型的高血糖症状或发生高血糖危象加随机血糖≥11.1mmol/L。其中禁食标准为空腹至少8h，OGTT试验参照WHO要求，采用75g无水葡萄糖完全溶解于水进行；HbAlc测定方法采用“美国国家糖化血红蛋白标准化程序”（NGSP）认证的方法，并且符合“糖尿病控制和并发症试验”（DCCT）测定标准；当患者没有明确的高血糖时，应重复进行前三项试验。由于HbAlc水平受贫血、血红蛋白并及异常红细胞形态的影响，对于妊娠、溶血性贫血、缺铁性贫血等红细胞更新异常的疾病，糖尿病的诊断以血糖测定为准。

2.2自身免疫性T1DM高危人群的筛选

若妊娠前未进行过血糖检查，孕期出现典型多饮、多食、多尿，体重不增加或下降，症状较重，易并发酮症酸中毒，血脂显著升高，伴血糖明显升高，随机血糖≥11.1mmol/L，或FPG≥7.0mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L，空腹胰岛素5μU/mL，血浆胰岛素和C肽释放试验低下或缺乏，谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）或胰岛细胞抗体（ICA）检测阳性应高度怀疑为孕前1型糖尿病，待产后进行血糖检查进一步确诊。

3.妊娠合并自身免疫性T1DM对孕妇及胎儿影响

当患有自身免疫性T1DM女性妊娠时由于体内激素水平的变化，胎盘激素、生长因子、细胞因子等引起的胰岛素拮抗将逐渐增强，其与原有糖尿病相互作用，可诱使发生多种并发症，使孕期血糖的管理和控制更加困难。

妊娠期血糖控制不理想导致糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险明显增加。妊娠期DKA是危及孕妇、胎儿生命的产科严重并发症，其发病率在不同文献中波动较大，约0.5%～10%，DKA也可见于血糖轻度升高甚至血糖正常的孕妇，这可能与妊娠引起的脂解作用增加有关。DKA发生在妊娠早期可致胚胎畸形、自然流产，中、晚期可导致胎儿血管内皮损伤、心率失常，胎儿缺氧或胎死宫内，甚至遗留远期神经系统后遗症［8］。高血糖通过胎盘引起胎儿高血糖，促进胎儿蛋白质合成，使脂肪及糖原在胎儿各组织中沉积过多，导致巨大儿，增加早产、肩难产、产伤及手术产率［9］；妊娠合并自身免疫性T1DM孕妇合并感染的机会增加，最常见的感染为无症状菌尿；合并微血管病变者，妊娠期高血压疾病、子痫前期、早产等发生率高。另外，新生儿可发生低血糖、高胆红素血症、低钙血症、红细胞增生症等。妊娠合并糖尿病不仅对围产期的母儿有不良影响，还会影响到子代的远期生长发育。与健康孕妇的子代相比，妊娠合并糖尿病孕妇的子代发生肥胖、高血压、高血脂、高血糖、2型糖尿病等代谢综合征以及神经系统症状的风险增加。

4.妊娠合并自身免疫性T1DM的治疗

4.1孕前准备

准备妊娠的自身免疫性T1DM患者孕前应进行全面的体检评估能否妊娠，包括血压、心电图、肝肾功能和眼底检查，甲状腺功能测定。如患者已有明显的肾功能减退、并发严重的心血管病变或眼底有增生性视网膜病变应严格避孕，已经妊娠者建议尽早中止妊娠。糖尿病肾病者，如果24h尿蛋白定量1g，肾功能正常；或者增生性视网膜病变已接受治疗者，可以妊娠，但在整个孕期应严密监测肾功能和眼底的发展变化。适宜妊娠者，怀孕前应停止口服降糖药，改为胰岛素注射控制血糖。孕前血糖如能控制到正常水平，HbA1C水平尽可能的接近正常水平（7%）再妊娠，可明显减少自然流产、胎儿畸形、巨大儿、胎死宫内及新生儿并发症的发生率［10］。在保证不发生低血糖的情况下理想的HbA1C水平达到6.5%可以减少胎儿先天异常的风险。糖尿病妇女计划妊娠时，应每天至少摄入μg叶酸或含叶酸的多种维生素，以减少出生缺陷的发生。

4.2孕期监护

自身免疫性T1DM合并妊娠患者孕早期应该进行甲状腺疾病的筛查，进行眼底检查，了解糖尿病视网膜病变的程度，并对其糖尿病视网膜病变、肾脏病变、神经病变和心血管疾病（CVD）进行治疗。孕期加强母胎监护，在早、中孕期应每l～2周产检1次，孕28～30周后每周产检1次。孕期应用超声对胎儿进行评估，早孕期间行超声检查确定胎儿是否存活并核对孕周。孕18～22周行彩超排畸进行胎儿畸形筛查。彩超排畸异常或高危孕妇特别是早孕期间HbAlc8%的孕妇应行胎儿心脏超声检查排除胎儿心脏或大血管畸形。另外孕期应定期进行超声检查监测胎儿的生长发育情况。胎动计数、无应激试验、生物物理评分及宫缩激惹试验等监测胎儿宫内状况。孕中后期指导孕妇自数胎动，孕32～34周开始胎儿监护，但对于有高危因素的孕妇可以提前进行。

4.3孕期血糖控制

4.3.1饮食治疗

应针对不同孕妇制定个体化的营养方案。合理的饮食控制既能满足孕妇及胎儿的能量需要，避免体重过度增长，又能维持血糖在正常范围而且不发生饥饿性酮症。正常体重的孕妇每天需要kJ/kg。在热量组成方面，碳水化合物占45%～50%，蛋白质占20%，脂肪占30%左右，实行少量、多餐制，每日分5～6餐。在热量分配方面，早餐占全天热量的10%～20%，午餐占20%～30%，晚餐占30%～40%，各种加餐共占30%，睡前加餐能减少夜间低血糖的发生。饮食控制3～5d后测定七点法血糖（血糖轮廓试验）：包括0点、三餐前半小时及三餐后2h血糖水平和相应尿酮体。最佳血糖控制目标：维持空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L，餐后1h血糖≤7.8mmol/L；或餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbAlc尽可能控制在6.0%以下，且最大限度地避免低血糖和酮症风险。饮食控制后出现尿酮体阳性，应考虑是否饮食控制过度，需重新调整饮食。

4.3.2胰岛素治疗

自身免疫性T1DM患者胰岛B细胞被自身B细胞抗体破坏，胰岛素分泌绝对不足，一经确诊，需要终生胰岛素治疗。而妊娠期由于胎盘分泌的多种胰岛素拮抗激素随孕周的增加而逐渐增加，所以孕期胰岛素用量也随之增加。胰岛素治疗要模拟正常人生理状态下基础胰岛素及三餐后胰岛素的分泌，目前胰岛素应用主要有三种方案：（1）三餐前注射短效/超短效胰岛素控制餐后血糖+睡前注射中效胰岛素控制夜间及凌晨高血糖。（2）在（1）的基础上+早餐前注射中效胰岛素提高白天胰岛素的基础水平。（3）三餐前短效/超短效胰岛素注射联合睡前长效胰岛素应用以及连续皮下胰岛素泵输注（CSII）方案［11］。孕妇饮食及运动习惯不同、胰岛素抵抗程度不同，胰岛储备功能不同，需要个体化治疗。餐时胰岛素应与碳水化合物摄入量、餐前血糖值、预期运动量相匹配。对于频繁夜间低血糖、反复的严重低血糖和（或）无症状性低血糖患者，应考虑使用带有传感器扩增和阈值暂停功能的胰岛素泵。孕期胰岛素的用量随着孕周的增长而逐渐增加，在孕28～32周较为明显。平均胰岛素用量在孕早、中、晚期分别为0.7～0.8U/（kg·d），0.8～1U/（kg·d），0.9～1.2U/（kg·d）。治疗目标为尽量把血糖控制在正常范围，快速血糖测定空腹、餐前、餐后2h应分别≤5.3、5.6、6.7mmoL/L。夜间血糖不得低于3.3mmol/L。平均快速血糖维持在5.6mmol/L左右，HbA1c≤6%。胰岛素剂量调整应该在围手术期、住院患者饮食结构变化时进行，并需要考虑近期血糖变化趋势，持续不断的基础胰岛素输注以预防低血糖和酮症的发生。

4.3.3酮症的处理

自身免疫性T1DM孕妇发生酮症风险较高。当发生酮症时以小剂量胰岛素静脉滴注治疗，治疗过程中密切监测胎儿宫内状况、孕妇血糖、血酮、尿酮以及电解质等变化。血糖13.9mmol/L时用生理盐水加短效胰岛素静滴，胰岛素入量每小时4～6U，每1～2h检查1次血糖及酮体；血糖13.9mmol/L时，改用5%葡萄糖液或糖盐水，加入胰岛素（按2～3g葡萄糖加入1U胰岛素）持续静滴，直至血酮、尿酮持续阴性。如患者可以正常进食可继续应用皮下注射胰岛素调整血糖。补液原则先快后慢，先盐后糖，补液时应注意监测血钾、及时补充钾。严重的酮症患者，应检查血气，了解有无酮症酸中毒。酮症纠正后酸中毒会自行恢复，一般不需要补碱。

4.4终止妊娠的时机及分娩方式

4.4.1终止妊娠的时机

妊娠合并自身免疫性T1DM孕妇终止妊娠的时间应结合胎龄、胎肺成熟度、胎盘功能及胎儿大小等指标综合考虑。妊娠早期如出现高血压和肾功能减退的T1DM孕妇不宜继续妊娠，一旦确诊应尽早终止妊娠；妊娠期间如发现胎儿异常或孕妇出现严重的并发症，如糖尿病微血管病变、并发子痫前期、孕妇血糖控制不满意、胎儿窘迫、胎盘功能不全等应在确定胎肺成熟后及时终止妊娠；若血糖控制满意，无严重并发症发生，可待妊娠38周终止妊娠，以减少死胎及胎儿过度生长所致的分娩期并发症［6］。

4.4.2分娩方式

自身免疫性T1DM合并妊娠不是剖宫产的手术指征。且糖尿病本身可增加手术感染等并发症的风险，胎儿经过阴道分娩的挤压有利于促使胎肺成熟故应尽量采用阴道分娩，缩短产程，注意加强产妇血糖监测及胎儿监护。对于孕期血糖控制不佳、胎儿偏大、胎儿窘迫、胎盘宫内不全短时间内阴道分娩困难者应适当放宽剖宫产指征。

4.4.3产时、产后胰岛素应用

选择性剖宫产术前禁食或临产后无法正常进食的孕妇应停用皮下注射胰岛素，根据血糖情况应用胰岛素静脉滴注控制血糖。产程中或术中密切监测血糖，每1～2h测血糖1次，维持血糖在4.4～6.7mmol/L。血糖升高时监测血酮、尿酮的变化。自身免疫性T1DM患者产后仍需继续胰岛素治疗，但所需胰岛素剂量多比孕期减少1/2～2/3，应结合产后血糖水平调整胰岛素用量。

4.4.4新生儿处理

妊娠合并自身免疫性T1DM产妇分娩的新生儿系高危儿，分娩后易发生多种并发症，新生儿娩出后应立即对其进行查体，及时发现新生儿畸形，并注意保暖及吸氧。提早给新生儿喂糖水、开奶，动态监测血糖变化以及时发现低血糖，必要时10%葡萄糖缓慢静脉滴注。此外还应密切观察新生儿有无呼吸窘迫综合征，一旦发生，立即应用肺表面活性物质治疗。

参考文献：略

徐先明

主任医师，教授。上海交通医院产科主任，交通大学硕士生导师，全国妊娠期糖尿病协作组副组长。

医院是上海市定点接受医院，全上海的糖尿病孕妇都集中在这里，徐先明主任亦是妊娠糖尿病诊疗方面的专家。中国DOHaD联盟专家委员会委员。年毕业于安徽省蚌埠医学院医疗系，获医学学土学位，年毕业于上海医科大学妇产科专业获博士学位。年至今在上海交通医院妇产科工作。现任上海交通医院产科主任。年起担任《中国临床医生杂志》编委，年起担任《中华围产医学杂志》、《现代妇产科进展》、《中华妇幼临床医学杂志（电子版）》、《中华产科急救电子杂志》及《上海医学》编委，《中华妇产科杂志》审稿专家。近年来主要从事妊娠期糖尿病的病因研究。近年在国内学术期刊上发表学术论文90余篇。撰学了大量的科普文章。主编《周氏剖宫产术》，《实用产科手术学》《妊娠期糖尿病的临床与实践》参编《中华妇产科学》（第3版）、《病理产科学》、《现代产科学》及《糖尿病学》等专业著作。

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文：徐先明，李菲菲排版：amber

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