Immunity丨常兴组发现铁代谢参与自

责编丨迦溆

自身免疫性疾病是人体的免疫系统错误地识别自身器官、组织和细胞，诱导免疫应答，继而造成自身损伤的一类疾病。其发病率在整个人群中高达5%-8%，是位于心血管疾病和肿瘤之后的第三类主要疾病。目前已诊断的自身免疫疾病约有种，常见的自身免疫疾病有：多发性硬化（multiplesclerosis，MS）、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、自免疫性心肌炎(AutoimmuneMyocarditis，AMC)、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis，AITD)、银屑病等。目前，大多数自身免疫疾病的发病机制还不明确，因此没有完全治愈性的有效治疗手段。临床研究发现，自身免疫疾病发病的原位组织存在铁离子的过量沉积，如多样性硬化病人的脑组织和风湿性关节炎病人的关节滑液等。但是，铁离子沉积对这些疾病的发病中的功能仍然不清楚。

6月27日，上海交通大学医学院/中科院上海生命科学研究院健康科学研究所常兴研究组在Immunity上在线发表了题为IrondrivesThelpercellspathogenicitybypromotingRNA-bindingproteinPCBP1-mediatedproinflammatorycytokineproduction的研究论文，发现了辅助性T细胞中铁代谢通过调控促炎性细胞因子表达参与自身免疫疾病，并证明RNA结合蛋白PCBP1介导的转录后调控途径为连接铁代谢与细胞因子表达的调控的桥梁。

在这项研究中，研究人员首先发现，无论利用铁离子敖合剂或基因缺陷小鼠改变T细胞中铁离子含量，都会影响促炎性细胞因子（如GM-CSF，IL2等。GM-CSF-Granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的表达，进而影响多样性硬化的小鼠模型EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE，是目前公认的研究人类MS的动物模型）的发生。有趣的是，铁离子对促炎性细胞因子的调控主要在转录后水平，通过影响促炎性细胞因子的mRNA的稳定性来实现。

细胞因子表达调控的重要机制是RNA结合蛋白介导的转录后调控。随后，研究人员利用高通量shRNA筛选，鉴定出具有铁离子伴侣蛋白功能的RNA结合蛋白PCBP1可能参与该过程。T细胞中PCBP1缺陷与铁离子缺陷类似，可以抑制GM-CSF的表达和EAE发生。更进一步的机制研究发现，PCBP1直接结合mRNA3’UTR中富含UC的序列，促进GM-CSF等mRNA的稳定性和表达,而通过CLIP（紫外交联免疫沉淀结合高通量测序）等实验也证明在全基因组水平PCBP1直接结合一些mRNA3’UTR区富含UC的序列;而铁离子保护PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，增强靶基因mRNA的稳定性、促进促炎性细胞因子的产生,提示PCBP1可以作为胞内铁离子的传感器，调控免疫细胞转录组的动态变化和致病性。

该研究鉴定出调控GM-CSF表达的新的顺式作用元件，及其相关的反式作用因子PCBP1，揭示了GM-CSF新的转录后调控机制；同时丰富了代谢环境通过RNA结合蛋白转录后调控基因表达的模型；阐释了铁代谢异常促进自身免疫疾病的机制，为多发性硬化等自身免疫疾病的治疗提供的新的靶点和思路。

常兴研究员是本文通讯作者，博士后王志章是本文第一作者。

常兴组《NatureMethods》报道DNA碱基编辑的新方法

参考文献：

1、Ganz,T.,Nemeth,E.().Hepcidinandironhomeostasis.BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-MolecularCellResearch,(9),-.

BioArt，一心