临床指南丨肿瘤相关性高血糖管理指南20

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导读

恶性肿瘤逐渐成为中国最常见的威胁生命的慢性非传染性疾病，近年来研究发现，恶性肿瘤与高血糖及糖尿病关系密切。中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会和重庆市中西医结合学会肿瘤内分泌分会组织专家对肿瘤相关性高血糖的研究进展进行归纳总结，旨在及时传递重要信息，指导临床实践。指南主要涵盖肿瘤相关性高血糖的概述、临床诊治管理和长期随访管理，将有助于临床医师对肿瘤相关性高血糖患者进行规范化管理，改善中国肿瘤相关性高血糖患者的临床结局。

内容要点

一、证据分级系统和证据水平的定义

二、肿瘤相关性高血糖概述

2型糖尿病与一些恶性肿瘤的发病率关系密切，糖尿病患者的恶性肿瘤发生率明显增加，最常见的肿瘤为消化道肿瘤（如结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌及胆管癌等），乳腺癌、子宫内膜癌及肾癌都与糖尿病有一定的相关性。其他与糖尿病相关的肿瘤还包括黑色素瘤和血液系统肿瘤。糖尿病人群的恶性肿瘤患病率较高，且肿瘤分期较晚，治疗效果较差，预后不良。首先，糖尿病患者的所有恶性肿瘤致死率均增加，包括结直肠癌、乳腺癌、子宫体癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、肺癌等。此外，恶性肿瘤患者中高血糖和糖尿病的比例明显升高。17%以上的肿瘤患者伴有糖尿病和血糖异常升高。调整年龄、性别后，与恶性肿瘤相关的糖尿病危险比（hazardratio，HR）显著增加，在恶性肿瘤诊断后的2年内，患糖尿病的风险最高，且具有延续性。

三、肿瘤相关性高血糖的主要病因

1、肿瘤本身相关

肿瘤本身对糖代谢的影响与肿瘤细胞能量代谢特点、分泌异位激素及肿瘤细胞的破坏作用密切相关。一方面，肿瘤患者血糖升高与肿瘤细胞在有氧条件下摄取葡萄糖并产生乳酸有关（Warburg效应），另一方面，嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤、垂体肿瘤、胰高血糖素瘤等引起儿茶酚胺类激素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等拮抗胰岛素的升糖激素分泌增加，或小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤异位分泌的激素（如胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、异源生长激素、血清胰淀粉样肽等），这些激素可诱发胰岛素抵抗，引起糖代谢异常，血糖升高。

2、肿瘤治疗相关

⑴免疫检查点抑制剂治疗相关性高血糖：自身免疫性糖尿病是免疫检查点抑制剂治疗的一种免疫相关不良反应。免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病主要表现为严重且持续的胰岛素缺乏。

⑵手术治疗相关性高血糖：由于自身疾病产生的焦虑、抑郁、自卑等负面情绪和手术造成的创伤、术后疼痛等使患者处于一种应激状态，导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经系统的激活，出现应激性高血糖。

⑶化疗相关性高血糖：某些化疗药物，如顺铂、紫杉醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、L-左旋门冬酰胺酶、泼尼松等可诱发糖尿病。

⑷靶向治疗相关性高血糖：①胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）-1受体抑制剂：IGF信号转导通路在调节细胞生长、增殖、生存、运动、能量代谢和葡萄糖稳态中发挥重要作用。IGF-1R抑制剂可促进垂体释放生长激素，促进胰岛素抵抗和糖异生，导致血糖升高。②磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide3-kinase/proteinkinaseB/mammaliantargetofrapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信号转导通路抑制剂：PI3K/Akt/mTOR通路处于IR和胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）蛋白的下游，作为关键效应因子参与胰岛素代谢。IRS激活后，PI3K/Akt/mTOR通路调控一系列下游信号，激活糖原合酶激酶3β和FoxO1蛋白，它们分别增加糖原的合成，抑制糖异生，从而降低血糖水平。因此，抑制该信号转导通路可导致高血糖。3、肿瘤合并糖尿病或高血糖

肿瘤合并糖尿病或高血糖指发生肿瘤之前就已诊断为糖尿病或高血糖。在中国人群中，2型糖尿病患者中23种常见类型患癌风险均明显升高，男性患前列腺癌、血液系统恶性肿瘤、皮肤癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌的风险升高，女性患鼻咽癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤/白血病、子宫体癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫颈癌和胃癌的风险升高。同时，高血糖状态也会增加糖尿病前期患者的患癌风险，其中空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）受损的患者（6.1~7.0mmol/L）还会导致癌症死亡率增加。因此，癌症的发生和预后与糖尿病甚至糖尿病前期（糖耐量受损或FPG受损）密切相关。

4、肿瘤和血糖关系密切的信号转导通路

高血糖、慢性炎症、肥胖等因素可诱发靶组织（肝脏、骨骼肌、脂肪）发生胰岛素抵抗或胰岛素作用受损。当发生胰岛素抵抗时，胰岛β细胞会分泌更多胰岛素来克服这种情况。当β细胞不能补偿这种压力时，细胞开始凋亡，导致胰岛素合成和分泌减少，使血糖逐渐升高发展为糖尿病。慢性高血糖介导不可逆的细胞损伤，称为葡萄糖毒性。高血糖是心血管疾病、细胞增殖和癌细胞进展的激活因子，可促进活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生和DNA损伤，在炎症反应中起重要作用。

此外，由癌基因介导细胞代谢的改变可以导致恶性细胞产生代谢废物，引发内质网应激，促进肿瘤微环境中免疫细胞的炎症反应，炎症信号分子（如IL-6）可以逃逸到体循环中，通过经典的IL-6Rα/gp/pSTAT3信号转导通路在肝脏中发挥作用，促进STAT3靶基因细胞因子信号转导抑制因子3（suppressorofcytokinesignaling3，SOCS3）的转录，破坏IRS-1和破坏IRS-2，导致葡萄糖摄取不足和高血糖。

5、肿瘤相关性高血糖的诊断与鉴别诊断

1）诊断

⑴病史及临床表现：①发现肿瘤前，未报告有高血糖或糖尿病病史，发现肿瘤后或接受抗肿瘤治疗后出现非一过性血糖升高；②肿瘤部位及性质与高血糖密切相关，如胰岛细胞癌、肺癌、嗜铬细胞瘤、神经内分泌瘤等肿瘤；③使用有血糖增高风险的抗肿瘤治疗，伴有肝肾功能损伤、胰岛β细胞损伤等。④使用糖皮质激素等可能引起血糖升高的化疗辅助用药。

⑵诊断标准：目前尚无统一标准来诊断肿瘤相关性高血糖和糖尿病，可参考世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）于年公布的糖尿病诊断标准。WHO年标准与年美国糖尿病协会的诊断标准相同。肿瘤相关性高血糖：随机血糖水平＞7.8mmol/L或FPG＞6.1mmol/L。随机血糖：不考虑上次进食时间的任一时相血糖。空腹：禁热量摄入至少8h。肿瘤相关性糖尿病：典型的糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降）合并随机静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L或FPG≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）的2h静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L。无典型症状，需改天复查确认。

2）鉴别诊断

⑴应激性糖尿病：出现脑出血、麻醉、大量消化道出血、骨折、手术等应激情况时，血糖呈暂时性升高，部分甚至发展成糖尿病，可于随访中加以鉴别。

⑵其他因素引起的高血糖：除肿瘤、抗肿瘤治疗之外的其他因素也可能会导致血糖升高，如高糖饮食、药物损伤、肝功能异常、胰腺损伤、类固醇性高血糖等。可通过调查饮食习惯、药物使用情况来排除生活习惯和药物性因素的影响，可通过实验室检查排查胰腺病变、肝硬化、肝炎等引起的高血糖。类固醇性高血糖/糖尿病还可能伴有满月脸、向心性肥胖、高血压等症状。

四、肿瘤相关性高血糖的管理

癌症患者合并糖尿病可能对死亡率和预后有着深远影响，糖尿病会使癌症患者的全因死亡率和癌症特异性死亡率增加30%~50%，这可能是由于糖尿病影响手术或化疗效果。

1、肿瘤相关性高血糖的评估

推荐：

⑴对于达到治疗目标、血糖控制稳定的患者，每年至少评估2次血糖状态（HbA1c或其他血糖测量方式）。E级

⑵对于最近改变和（或）未达到血糖目标的肿瘤合并高血糖患者，至少每季度评估1次血糖状况，并根据需要进行评估。E级

⑶葡萄糖TIR与微血管并发症密切相关，应作为血糖控制情况的重要评估指标，TBR（糖尿病患者血糖水平3.9mmol/L，非糖尿患者血糖水平3.0mmol/L）和高于目标范围时间（timeaboverange，TAR）（血糖水平10.0mmol/L）是重新调整治疗方案的依据。C级

⑷有糖尿病史的肿瘤患者，既往3个月内如未进行HbA1c检测，则需进行HbA1c检测；有糖尿病史的患者还应询问既往有无低血糖事件，评判发生低血糖的风险程度。B级

⑸当使用CGM时，需要保证有糖尿病教育、培训支持和背景，以实现最佳的CGM使用效率和依从性。使用CGM设备的患者需要有能力进行SMBG，以便随时矫正他们的监视器和（或）验证读数是否与他们的症状不一致。B类

⑹实时CGM结合每天多次注射、持续皮下胰岛素输注和其他形式的胰岛素治疗可降低和（或）维持中青年糖尿病患者HbA1c水平和（或）降低血糖。A级

⑺扫描式CGM结合每天多次注射、持续皮下胰岛素输注和其他形式的胰岛素治疗可降低中青年糖尿病患者的HbA1c水平，降低低血糖发生率，可取代SMBG。B级

⑻对于每天多次注射和持续皮下胰岛素输注的患者，应尽可能使用实时CGM设备，以获得最大效益。应至少每8h使用间断性扫描的CGM设备扫描1次。A级

⑼作为餐前和餐后SMBG的辅助手段，CGM有助于实现妊娠期的HbA1c目标。B类

⑽使用专业的CGM和（或）实时或间歇扫描式CGM有助于识别和纠正高血糖和低血糖，并改善非胰岛素和基础胰岛素治疗糖尿病患者的HbA1c水平。C级

⑾应及时对使用过程中出现的皮肤刺激或过敏反应进行评估和处理。E级

2、肿瘤相关性高血糖的控制目标

推荐：

⑴绝大部分非妊娠肿瘤合并糖尿病患者HbA1c目标为7%，无明显低血糖。A级

⑵如果使用动态血糖曲线来评估，则大部分肿瘤合并糖尿病患者需要70%的葡萄糖TIR，低于4%的葡萄糖未达到TIR。B级

⑶根据医务人员的判断和患者偏好，如果能够安全地达到相应的HbA1c目标水平而不发生严重低血糖或其他治疗不良反应，则HbA1c水平低于7%的目标是可以接受的，甚至是有益的。C级

⑷宽松的HbA1c目标（如8%）适用于预期寿命有限或治疗危害大于益处的肿瘤合并糖尿病患者。B级

⑸胰岛素治疗应以血糖10.0mmol/L开始，用于治疗持续性高血糖症。一旦开始胰岛素治疗，对于大多数肿瘤合并高血糖患者，建议目标血糖范围为7.8~10.0mmol/L。A级

⑹严格的控制目标为6.1~7.8mmol/L，适合部分无明显低血糖危险因素且预期寿命超过5年的患者。C级

3、肿瘤相关性高血糖的住院控制

为保证肿瘤合并高血糖患者的住院质量，最好使用结构化的护理医嘱和流程，其中包括计算机化的医嘱输入（

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