自身免疫性疾病的治疗进展

自身免疫性疾病是一类由于机体自身免疫系统紊乱而导致的多脏器、多系统损害的慢性疾病。

目前常见的自身免疫性疾病主要包括：

系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、多发性肌炎与皮肌炎(DM)等。

这类疾病通常累及关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，患者一经确诊应当及时用药治疗，避免疾病进一步发展造成肝肾等器官或系统的损害。

临床上常用的糖皮质激素和传统改善病情的抗风湿药物(DMARDs)具有良好的抗炎、止疼以及改善或延缓病情进展的作用，至今仍作为临床治疗风湿免疫病的一线选择然而，针对一线治疗单一或联用方案反应不佳或无法耐受者，需要考虑其他具有潜在疗效的治疗方案，如：干细胞移植、生物制剂或新型植物药制剂以及一些可能调节或抑制免疫的抗风湿候选药物，以缓解这类难治性风湿病患者的病情、改善其生活质量。

孙凌云

教授、主任医师、博士生导师

医院副院长

南京大学风湿免疫研究所所长

江苏风湿病学会主任委员

国家干细胞专家委员会委员

中华医学会风湿学会原副主任委员

中国抗衰老学会交叉委员会副主任委员

中国医药学会干细胞质量控制和研究委员会副主任委员

1

干细胞移植

*图片来源于网络

2

生物制剂

*图片来源于网络

生物制剂主要分3类：

①抗细胞因子活化的生物制剂；

②针对B淋巴细胞的生物制剂；

③针对T淋巴细胞的生物制剂。

此外.还有一些针对辅助性T细胞17的生物制剂或合成肽免疫原也进入风湿免疫疾病的临床试验或临床治疗，具体见表1。

*表一目前用于自身免疫性疾病治疗的生物制剂

3

改善病情的抗风湿药物

3.1

传统改善抗风湿的药物基因研究

*图片来源于网络

3.2

新型改善抗风湿的药物基因研究

3.2.1环孢素（CsA）

CsA是一种钙调磷酸酶抑制剂，通过影响细胞因子的转录从而抑制T淋巴细胞活化，发挥免疫抑制作用。

CsA体内代谢的肝药酶主要是细胞色素P(CYP)3A4和CYP3A5，经肠道时部分药物还会被P-糖蛋白泵出胞外，减少药物的吸收。研究表明CYP3A5*3突变型纯合子患者的血药浓度更高，CKP3/4*1B、*18B等位基因携带者可能有药物清除率升高的趋势，CYP3A4*22携带者则显示出较高的剂量调整浓度。编码P-gp的ABCB1基因中的3种多态性，即CT、GT/A和CT，对CsA代谢及疗效的影响较小，未来研究可以针对单倍型进行分析。此外，一些参与调节CYP活性或CsA药理作用发挥路径中涉及的分子，包括过氧化物酶体增殖剂激活受体aα(PPAR-α)、CYP氧化还原酶(POR)、孕烷X受体(PXR)及甲酰肽受体1(FPR1)的基因多态性，也可能对CsA的代谢及疗效产生影响。然而，目前研究多在脏器移植患者中开展，考虑到CsA在风湿免疫疾病中的普遍应用，未来应以自身免疫性疾病患者为研究对象开展CsA基因多态性的研究。

3.2.2霉酚酸酯（MMF）

MMF口服后快速脱酯化为活性产物霉酚酸(MPA).作用于次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)，抑制T、B淋巴细胞增殖，临床上常用治疗SLE、LN，并能改善硬皮病患者的间质性肺炎。MPA是肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的底物，可被转化为无活性产物7-O-葡萄糖苷酸霉酚酸(MPAG)和少部分的酰基葡萄糖苷酸霉酚脂，后者可能与MPA不良反应有关。进入血液循环的MPA代谢物经肾小管上皮细胞外排，此过程涉及ATP结合盒亚家族C2及可溶性阴离子转运体(SLCO)家族。因此，当前与MMF药动学相关的基因多态性研究主要集中在代谢酶UGT1A9、1A8、2B7亚家族，以及转运酶ABCC2和SLCOIB1、1B3亚家族。

而MMF的作用靶点IMPDH的基因多态件也常被研究与药物约效学相关性。鉴于国外研究的对象主要为器官移植患者，且国内相关研究缺乏，未来需要从大规模多中心的临床研究来探索中国人基因多态性与MMF药动学及药效学相关性。

3.3

生物类改善抗风湿的药物基因研究

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4

植物药制剂

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5

具有免疫调节作用的药物

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6

展望

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文章来源：孙凌云.自身免疫性疾病的治疗进展[J].药学进展,,43(4):-.

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