诺和诺德获糖尿病口服药ldquo王炸

年年底，诺和诺德宣布以18亿美元收购了EmisphereTechnologies（以下简称“Emisphere”）及其口服药递送技术平台Eligen。诺和诺德计划进一步开发该技术，将其用于当前和未来的管线研发中，以期为患者提供更多口服的生物制剂。

诺和诺德的业务主要是内分泌（肥胖、糖尿病、矮小症）和血友病领域，在糖尿病领域尤为瞩目。目前，诺和诺德开发的针对糖尿病的药物包括胰岛素和胰高血糖素样肽1（GLP-1）两类。

其中，GLP-1类药物有三款，H1一共实现了28.3亿美元收入，同比增长28%，同期胰岛素同比下降了3%。而在年公布的财报中，诺和诺德的胰岛素产品在中国的销售额约.73亿元，占中国胰岛素市场的49.8%；GLP-1类药物的销售额约9.26亿元，占中国GLP-1市场的92.8%。

Emisphere是一家致力于将注射疗法转变为口服制剂的公司。在20年的发展历程中，Emisphere先后与诺华、诺和诺德、礼来、默克等多家大型制药公司合作，开发口服胰岛素、口服降钙素等。在口服索马鲁肽上市之前，Emisphere的合作项目均以失败告终，但Emisphere总能在屡战屡败的过程中成功融到资金并上市。

年，双方合作开发的口服索马鲁肽获批上市，H1实现万美元收入，让糖尿病患者有了可口服的选择。值得注意的是，注射索马鲁肽H1的销售额是14.2亿美元。

收益差别巨大，诺和诺德为何仍选择做多肽类降糖药物？又为何要将注射制剂转变为口服制剂？

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新全球糖尿病地图（第9版），全世界大约有4.63亿糖尿病患者，中国糖尿病患者人数约为1.亿人，位居第一。

胰岛素和GLP-1都是治疗糖尿病的药物，但GLP-1与胰岛素是完全不同类别的降糖药物。天然的GLP-1存在于人体内，是一种经食物刺激后由肠道分泌进入血液、刺激胰岛素分泌的一种激素。这类药物依赖于葡萄糖的浓度“按需”调节人体自身胰岛素的分泌，从而达到降糖的目的，发生低血糖的风险很低，而且还可以控制食欲、减肥和保护心血管。但是，胰岛素治疗有发生低血糖的高风险。

因此，越来越多的药厂布局了GLP-1类降糖药物，包括阿斯利康、赛诺菲、礼来、GSK等。目前，全球已有9款GLP-1类药物上市，其中有7款已在国内上市。年，GLP-1类降糖药物的销售额超过亿美元，在全球降糖药市场中占到19%。但由于GLP-1的售价较高，中国患者的认知接受度不高，国内GLP-1的市场规模为11亿元，占比仅约3%。

虽然中国GLP-1市场规模小，但随着国外产品专利到期，布局该类药物的公司越来越多，仿创并行，进展喜人。通化东宝、复星医药旗下江苏万邦等公司的利拉鲁肽仿制药已经进入Ⅲ期临床。同时国内巨头加紧GLP-1靶点的新药研发，恒瑞医药的诺利糖肽、昆药集团的苏帕鲁肽及常山药业的艾本那肽已经进入临床Ⅱ期。预计未来将有多款GLP-1类降糖药上市。

（生辉根据公开资料整理）

除了糖尿病、肥胖症之外，多肽类药物也被用于治疗癌症、罕见病等。据统计，年全球多肽药物市场规模为.5亿美元，预计到年将达到.6亿美元。

尽管多肽药物的市场份额仅占3%，但是与小分子药物相比，多肽的特异性比较高，毒副作用小；与大分子药相比，生产成本低。中晟全肽的联合创始人兼总经理李向群就曾在生辉的专访中表示，“多肽药物在政策法规方面，更容易申报，同时，大分子药物现在的竞争非常激烈，而小分子药物的发展遇到了一些瓶颈。”因此有不少玩家入局。

而诺和诺德看中的口服制剂市场下又翻涌着什么样的骇浪？

长期以来，由于多肽药物容易被胃蛋白酶降解，半衰期短，所以多肽制剂都是通过静脉注射或者皮下注射，这类制剂都需要在低温下冷藏保存。

从患者的偏好性而言，相比较针剂，更愿意接受片剂药物，尤其是对于慢性病患者而言，长期注射是一件痛苦的事情；其次，对于有长期出差需求的人，针剂药物需要通过冷链运输和冷藏保存，极大的增加了患者的成本以及不便利度。这部分患者对口服多肽的需求较为急迫。

（来源：生辉根据公开资料整理）

对此，多家公司进行了探索：早在年，药物开发公司KeyBioscience就和EnterisBioPharma合作开发口服递送多肽药物，赛诺菲也在与Enteris合作，以研究将治疗糖尿病的注射药物转变为可行的口服制剂；年，安进与EnteraBio达成合作，利用Entera的独有的口服药物递送平台开发口服生物制剂。

但是，目前仅有四款口服多肽药物上市，分别是治疗便秘的胶囊剂利那洛肽和普卡那肽、治疗糖尿病的索马鲁肽以及治疗肢端肥大症的奥曲肽。利那洛肽和普卡那肽在肠胃道中就会发挥作用，不经过吸收，因此口服索马鲁肽算是真正意义上的第一款口服多肽药物，经历了12年的沉浮。

自年以来，诺和诺德就在和Emisphere开展合作，直到年，这款药物上市成为本年度的“王炸”。诺和诺德利用Emisphere的Eligen技术，将索马鲁肽和促渗透剂SNAC结合，利用SNAC增加肠黏膜的通透性，使索马鲁肽快速通过肠黏膜进入血液。且据EvaluatePhamra预测，口服索马鲁肽在年预计销售额将达到32.3亿美元。值得注意的是，口服索马鲁肽的生物利用率仅为1%。

图丨Eigen?SNAC作用机理（来源：Emisphere）

国外有多家公司布局口服制剂，除了糖尿病之外，也包括肥胖症、自身免疫性疾病、血友病等。有三家进展较快：诺和诺德为了克服口服索马鲁肽生物利用率低的缺陷，开发了新一代口服GLP-1类药物，目前在临床I期，用于治疗II型糖尿病及肥胖症；礼来在年与罗氏旗下的ChugaiPharmaceutical达成合作，获得了口服GLP-1类药物的开发许可，目前在临床I期，用于治疗II型糖尿病；OramedPharmaceuticalsInc开发的口服GLP-1类药物，目前在临床II期，用于治疗II型糖尿症及肥胖症。

国内仅有恒瑞和华东医药的口服多肽新药进入临床阶段。恒瑞医药正在研究口服GLP-1类似物SHR-，用于治疗2型糖尿病和肥胖，目前正处于Ⅰ期临床。华东医药年从美国生物制药公司vTvTherapeuticsLLC引进口服GLP-1受体激动剂小分子创新药TTP，据美国的Ⅱ期临床试验显示，该药具有显著的降糖效果，减重效果与利拉鲁肽、利司那肽相似。

（来源：生辉根据公开资料整理）

从口服方式来看，大部分公司都是采取肠胃道的方式递送。总部位于瑞士的Biolingus公司的口服递送途径较为特殊，该公司采用舌下含服的方式，通过黏膜和淋巴，促进药物的吸收。根据其