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锚丝是透明板的主要结构成分
文章来源：大疱病 发布时间:2015-1-8 11:37:28 点击数： 次
研究发现bp循环抗体的靶抗原是位于半桥粒上的两个重要的生物大分子:bp230和bp180
皮肤基底膜带与大疱性皮肤病
中华皮肤科杂志 1999年第6期第32卷 医学继续教育园地
作者:张学军
单位:合肥,安徽医科大学第一附属医院皮肤科
皮肤基底膜带(bmz)位于表皮与真皮之间,用pas染色时,在真皮与表皮之间见一约0.5～1.0μm的染色带,此即为普通光镜下的皮肤基底膜带bmz在真皮和表皮的连接中发挥着重要作用[1]随着近年来对自身免疫性和遗传性大疱性皮肤病研究的深入,人们对bmz的认识不断加深
一、bmz的结构和功能
1.bmz的结构:在超微结构上,bmz主要可分为4个不同结构区域:半桥粒或上透明板、下透明板、致密板和致密下层各层中又有多种大分子构成详见图1
图1皮肤基底膜带结构图
(1)半桥粒:半桥粒是个连接复合体,包括许多蛋白质等生物大分子物质,是bmz极为重要的组成部分,在基底膜与角质形成细胞的粘附中发挥着重要作用[2]皮肤中半桥粒位于角质形成细胞基底面的胞膜上,状似半个桥粒样结构,胞膜内侧的半桥粒斑与胞浆内张力丝相连接,其上有bp230、bp180、亲和素α6β4和网蛋白等半桥粒结构的维持受局部环境ca++浓度影响半桥粒的超微结构主要有以下几个方面组成:内半桥粒斑、外半桥粒斑、半桥粒致密板和半桥粒致密板下层等bp230是个胞浆内蛋白,其c端在胞浆内,深入胞浆内约75nm,与细胞内的张力丝相互作用,因此和细胞内的骨架系统连成一体参与这一作用的还有亲合素β4亚单位,其在胞膜外侧有50个氨基酸残基,在胞浆内侧有1000个氨基酸残基,人们推测其在细胞内骨架系统及细胞与基底膜的信息交流中发挥重要作用亲和素是粘附分子家族的重要成员,在细胞间的粘着、迁移和分化中起着重要作用bp180是个跨膜糖蛋白,其分子序列中的大部分位于细胞膜外,分为胞浆内区、跨膜区和胞膜外区bp180的胞膜外区还包含一个由16个非胶原区域所间隔的胶原样区域部分,其最长的一段非胶原样区域多肽(nc16a)位于靠近细胞膜的透明板中所有以上分子均参与了半桥粒的组成,使半桥粒在bmz中就象一个铆钉把表皮与真皮紧密地钉在一起
(2)透明板:与半桥粒及致密板相比,透明板的电子密度较低,其主要成分是板层素及其异构体,它们组成了细胞外基质和锚丝锚丝从角质形成细胞的基底面通过透明板达到致密板在锚丝中,板层素是其主要组成成分板层素受体作为亲合素家族的配体,广泛地存在于细胞外基质中,由3个亚单位组成,位于bmz上的板层素主要是板层素1、5和6目前所知的缰蛋白(kalinin)、表皮正粘配体蛋白(epiligrin)、nicein、bm600等和板层素5是同一物质,而k-缰蛋白(k-kalinin)可能就是板层素6在透明板中尚有一个最近几年才被认识的物质是p105,研究发现该物质相对分子质量为的蛋白质此外,在透明板中尚有其它的糖蛋白物质如巢蛋白等
(3)致密板:电镜下此层厚约35～45nm,有学者认为致密板为真正的基板构成此层的物质主要是ⅳ型胶原,也有板层素6的存在金标记包埋后免疫电镜发现构成透明板的板层素5,不仅位于透明板下部,也可见于致密板ⅳ型胶原分子是由两条相同的а1链和一条а2链组成的柔软线状蛋白质分子,长约400nmⅳ型胶原分子通过自体间的相互交连,形成连续的三维网格是稳定基底膜的重要支持结构关于透明板的锚丝和致密板下的锚纤维如何与ⅳ型胶原相互作用,现在尚不清楚
(4)致密下层:在致密下层中有锚纤维通过,把致密板和其下方的真皮连接在一起ⅶ型胶原是构成锚纤维的主要成分,是由角质形成细胞和成纤维细胞合成和分泌的,是相对分子质量为蛋白质它与ⅳ型胶原或锚斑结合,并与真皮纤维交织在一起,维持表皮细胞与结缔组织的固着
2.bmz的功能:bmz的主要功能是在真皮与表皮的连接中充当连接复合体的作用板层素作为整合素的受体,它们相互作用,把半桥粒和透明板结合在一起,同时板层素在半桥粒的形成和稳定中发挥着重要的调节作用锚丝是透明板的主要结构成分,位于相对于半桥粒下方的透明板中研究证实板层素5是由角质形成细胞合成和分泌的,反过来板层素5又抑制角质形成细胞的迁移,使亲合素α3受体阻断,板层素5抑制角质形成细胞的效应被解除,提示其抑制角质形成细胞迁移是通过亲合素α3受体作用的此外,板层素又与巢蛋白相互作用,而巢蛋白又与ⅳ型胶原相互联系;ⅳ型胶原与ⅶ型胶原相互作用,同时ⅶ型胶原又与板层素相互连接由此看来,构成bmz的分子之间相互依存,相互影响,从而把表皮与其下的真皮紧密地联合在一起近年来的一些研究证实,bmz在细胞间,也即是真皮与表皮间的信息传递、结构支持、渗透调节和细胞的发育等也发挥着重要作用
二、bmz与遗传性大疱性皮肤病
在遗传性大疱性表皮松解症中,发病与bmz有密切关系的有交界型大疱性表皮松解症(jeb)和营养不良型大疱性表皮松解症(deb)及单纯型大疱性表皮松解症(ebs)
1.jeb与板层素5[3]:jeb是遗传性大疱性表皮松解症中的一种少见类型,病情严重,为常染色体隐性遗传,患者常伴有营养不良和严重贫血,大多在出生后2年死亡水疱的形成在透明板用板层素5的单克隆抗体如k140、gb3、gb46等进行间接免疫荧光检测发现在多数致死型jeb患者的皮肤和多数器官中缺乏板层素5或其量显著减少研究已发现编码板层素5的基因发生突变是jeb的发病原因之一;还有报道bmz透明板的其它成分如bp180的编码基因发生突变亦可能会引起jeb最近有报道编码亲和素α6和β4的基因发生突变可导致jeb同时伴有幽门狭窄此外,除在营养不良型大疱性表皮松解症中发现被单克隆抗体19dej识别的锚丝抗原决定簇缺失外,在部分jeb中也发现该抗原决定簇缺失这种19dej抗原被称为uncein,但有关该抗原的详细生物学特性尚不清楚19jeb抗原表达缺失是因为编码基因突变所致,还是因为其他原因等还有待于深入研究
2.deb与ⅶ型胶原[4]:deb是遗传性大疱性表皮松解症中的另一种严重的类型,水疱的形成在致密板ryynanen等通过基因连锁分析认为deb分为常染色体显性遗传deb(ddeb)和常染色体隐性遗传deb(rdeb),致病基因与ⅶ型胶原基因(col7a1)有关编码ⅶ型胶原的基因发生突变,导致bmz中的ⅶ型胶原缺失,锚丝结构发生改变,从而在临床上表现为皮肤松解目前已经在不同类型的deb患者中鉴定出多种col7a1基因突变形式,包括异常终止密码子形成、胶原区甘氨酸的替代等用分别识别ⅶ型胶原的单克隆抗体af1、af2、lh7:2、l3d、np185和np32进行间接免疫荧光技术研究证实在一些类型隐性deb中ⅶ型胶原缺失,在其他类型deb的皮肤中,ⅶ型胶原的表达缺失或显著减少
3.ebs:ebs是因为细胞内角蛋白形成障碍,不能形成张力丝而致表皮内水疱形成的皮肤粘膜水疱性疾病,水疱的形成在基底细胞层有些研究提示编码bp230与张力丝相互连接的某种物质的基因发生突变也可能参与了该病的发病,但其详细机制不清楚
三、bmz与自身免疫性大疱病
1.大疱性类大疱病(bp):对bp患者皮损周围外观正常的皮肤进行dif检测,大约在80%患者见igg和c3的沉积用兔特异性抗鼠bp180胞膜外非胶原样特定区域(nc16a)注射给balb/c小鼠已成功地制造出类似于人bp水疱形成的动物模型免疫印迹研究证实大部分bp血清识别的靶抗原是bp230,部分bp血清识别或同时识别bp180抗原有学者认为bp180抗原在bp的发病中起着始动作用
2.线性iga大疱病(lad):lad是以dif见iga在皮损周围皮肤的bmz呈线状沉积而命名的表皮下大疱性皮肤病有关lad的靶抗原的研究较多,免疫印迹研究发现lad自身抗原存在着明显的异质性,不同的lad患者体内循环iga型bmz抗体结合的靶抗原分子量不相同其靶抗原可以是bmz中的bp230、bp180,相对分子质量为97000、、和ⅶ型胶原等免疫电镜对其定位研究发现靶抗原可定位于半桥粒上、透明板中、致密板和(或)致密下层等最近有研究认为相对分子质量97000的表皮提取物多肽可能是bp180细胞浆外多肽的一部分由于其它表皮下大疱病如bp,也存在循环iga型bmz抗体,结合的靶抗原分子量也部分与lad相同,因此lad是否为一独立性疾病或是其它表皮下大疱病的亚型尚待深入研究
3.瘢痕性类大疱病(cp):一般认为cp的靶抗原为相对分子质量45000的表皮提取物多肽,但也有研究认为部分cp的靶抗原为bp180、相对分子质量为基板蛋白cp抗体识别bp180氨基端多肽区域,免疫电镜证实cp患者血清识别的抗原表位位于透明板下部和致密板上bp180还可被部分妊娠疱疹(hg)自身抗体所识别,bp和hg所识别的表位在bp180的胞膜外近膜多肽区域,而cp所识别的抗原表位在bp180的近羧基端
4.抗板层素性瘢痕性类大疱病:最近有学者报道板层素5和6可被一组cp循环抗体igg所识别,进一步研究发现此组cp患者血清抗体igg主要识别相对分子质量为蛋白(板层素6),也识别相对分子质量为蛋白(板层素5),因此他们建议给此组患者命名为抗板层素性cp因为板层素5和6均位于透明板下部,在用1mol/lnacl盐裂皮肤的直接和间接免疫荧光检测时,见igg结合在真皮侧,免疫电镜见该抗体的结合部位在透明板下部
5.抗p105类大疱病:抗p105类大疱病最初由chan等报道,随后又有部分学者陆续报道了几例,因报道的总例数较少,目前尚难确定其特有的临床特征dif检测见患者皮损中有igg在bmz线状结合,免疫印迹证实该自身抗体的靶抗原为相对分子质量的蛋白质金标免疫电镜研究显示它位于bmz的透明板下部有意义的是lawrence等对这种靶抗原进一步研究揭示其在n端和taa抗原(一种肿瘤相关抗原)有同源序列,但与bmz的其它成分如板层素亚单位等没有同源性,并且推测这种物质可由角质形成细胞和成纤维细胞所产生
6.获得性大疱性表皮松解症(eba):eba是由igg所介导的一种表皮下水疱形成的皮肤粘膜疾病dif在皮损周围外观正常的皮肤组织中见igg在bmz处呈一宽的线状结合带,盐裂皮肤的dif见igg结合在真皮侧免疫印迹和免疫沉淀揭示循环抗体igg识别相对分子质量真皮提取物多肽,即ⅶ型胶原现已发现eba的自身抗体所识别的表位在ⅶ型胶原的n端的非胶原样区域(nc1)
7.大疱性系统性红斑狼疮(bsle):dif见bsle皮损中igg在bmz呈线状沉积免疫电镜研究见在大多数患者皮损组织中沉积的免疫球蛋白位于致密板和致密下层,呈连续线状分布,与ⅶ型胶原分布位置一致免疫印迹证实bsle患者血清不仅与eba相同的相对分子质量的真皮提取物多肽结合,也与bp相同的基底膜带抗原结合最近的研究认为bsle患者血清所识别的抗原表位可位于ⅶ型胶原的不同区段,与eba不完全一致
总之,bmz是真皮和表皮间的重要连接部位,同时构成皮肤基底膜的生物大分子在真皮和表皮间不仅发挥着连接作用,还有的参与真表皮间的信息交流、细胞分化等作用对bmz的超微结构及其分子构成等的研究必将带动人们对大疱性皮肤病的认识
国家自然科学基金资助项目()
参考文献
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(收稿:1999-02-25修回:1999-05-11)
