年度回顾丨我国自身免疫性皮肤病研究进展

?陆前进

撰写

罗帅寒天张鹏廖洁月陆前进（医院皮肤科）

编辑

刘浩生

自身免疫性皮肤病是由于免疫系统对自身抗原发生免疫反应导致免疫失衡从而引起皮肤损伤的一类皮肤疾病。由于免疫系统复杂，绝大多数的自身免疫性皮肤病病因不明，疾病进程复杂，治疗困难。近年来，我国皮肤病学研究者不断创新，在自身免疫性皮肤病方面取得了很多新的研究成果，本文主要对我国年在系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、大疱性皮肤病和银屑病4种自身免疫性皮肤病发病机制、诊断和治疗方面取得的研究进展作一综述。

发病机制的进展

（1）系统性红斑狼疮

遗传因素在系统性红斑狼疮（SLE）发生、发展中起重要作用，安徽医科大学研究团队通过对中国汉族人群例SLE患者和例对照人群进行全基因组基因分型，筛选出与SLE关联的候选单核苷酸多态性位点（SNPs）。本研究是第一项SLE的全基因组外显子芯片研究，鉴定出4个新的SLE易感基因位点（LCT、TPCN2、AHNAK2、TNFRSF13B）。此外，安徽医科医院，还通过对例SLE患者和例正常对照人群的研究，发现5号染色体5q31.1区域TCF7和PPP2CA基因中rs和rs位点的单核苷酸多态性与SLE密切相关，并且这两个位点具有与SLE发病情况易感性独立相关，进一步发现SLE患者TCF7和PPP2CAmRNA表达较正常人明显降低。这项研究在基因组水平第一次证实了中国汉族人群中染色体5q31.1区域与SLE的关系。这些研究成果为SLE的遗传学研究提供了新思路，丰富了中国汉族人群SLE遗传变异图谱，也为SLE转化医学研究奠定了理论基础。

上海医院研究者通过覆盖全基因组的扫描发现了SLE显著性相关易感位点rs。该位点位于NCF1[还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶复合物的一个亚基]的编码区，若突变会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与自身免疫疾病的发生和发展。这一成果为SLE发病机制的研究提供了新的思路。

表观遗传调控在SLE的发病中也发挥重要作用。医院团队通过对SLE患者CD4+T细胞表观遗传方面的研究，发现了在SLE发病中起重要作用的分子。MBD4是一种甲基化CpG结合蛋白，研究发现，MBD4在SLE患者CD4+T中表达下降，继而引起CD70基因启动子区低甲基化和CD70的表达升高，高表达的CD70参与免疫细胞的激活和免疫反应的扩大，最终参与SLE的发生和发展。JMJD3是一种组蛋白去甲基化酶，能够特异性地去除组蛋白H3K27赖氨酸三甲基的残基。研究者发现在SLE患者CD4+T细胞中，JMJD3表达升高，作用于CD11a启动子组区H3K27me3，引起H3K27甲基化降低，导致CD11a的表达升高，高表达的CD11a使CD4+T细胞免疫活性增强。这些发现都有望成为SLE新的治疗靶点。

（2）大疱性皮肤病

B细胞在天疱疮发病中起核心作用，上海交通大医院研究团队发现并证实天疱疮患者除既往发现的外周血B细胞产生天疱疮致病性抗体外，皮损组织中真皮层的B淋巴细胞可以在分泌白细胞介素（IL）-17a和IL-21的辅助性T细胞的相互作用下产生天疱疮致病性抗体，包括抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）1和抗Dsg3抗体。这一研究发现也为外用糖皮质激素治疗大疱性皮肤病提供了理论依据。

非编码RNA在大疱性皮肤病的发病中有重要作用。医院研究团队通过芯片技术对天疱疮患者外周血微RNA（miRNA）表达进行了差异分析，发现71个表达明显升高的miRNA，及53个表达明显下调的miRNA，进一步扩大样本证实发现miR--5p在T细胞活化的信号转导中起重要作用。干预miRNA的表达，有望成为治疗天疱疮的新治疗方法。

CD46是补体系统中重要的调节蛋白，医院研究者发现，可溶性CD46在大疱性类天疱疮（BP）患者的血清和疱液中都表达升高，并且与抗BPNC16A抗体和C3a都成正相关，而在皮损中CD46的表达却是降低的。CD46能够阻断正常皮肤和受到自身抗体攻击的BP抗体的皮肤中补体的激活，提示CD46缺陷在BP发病中起重要作用，增加CD46能达到治疗的目的。此外，该团队还发现类天疱疮患者血清和皮肤疱液中可溶性脑信号蛋白（Sema）4D水平明显升高，并且与疾病活动性呈正相关。同时，该团队在皮损组织中还鉴定出产生Sema4D的细胞，进一步体外研究发现Sema4D可通过Akt/NF-κBp-65/Erk信号转导途径促进B细胞产生抗BP以及抗BP抗体。

（3）系统性硬皮病

系统性硬皮病（SSc）发病机制复杂，医院研究者通过miRNA微阵列分析，发现miR--3p在SSc皮损中表达增加，进一步分析发现，miR--3p能够与基质金属蛋白酶1（MMP1）基因相互作用，并抑制MMP1的表达，这些都提示miR--3p在SSc的发病中发挥重要作用。

Hedgehog信号通路是最近发现的与SSc中纤维产生有关的一条通路，丝氨酸/苏氨酸激酶Fused抑制物（Sufu）是Hedgehog通路的负调控因子，已经被证实与多种纤维化的疾病相关。医院研究团队发现SSc中Sufu表达升高，能够抑制GSK-3β的磷酸化，抑制成纤维细胞的迁移，高表达的Sufu可以抑制真皮中内源性成纤维细胞和转化生长因子-β（TGF-β）通过糖原合酶激酶（GSK）-3β活化诱导的成纤维细胞的功能。进一步研究Hedgehog通路能够为系统性硬皮病今后的治疗提供新的方向。

（4）银屑病

基质信号蛋白CCN1是一种胞外蛋白，能参与类风湿性关节炎发病机制的新型促炎症因子。医院研究团队发现，CCN1可以通过p38MAPK信号促进银屑病角质形成细胞中炎性因子IL-1β的产生。在银屑病小鼠模型中，选择性敲除角质形成细胞中CCN1基因后，可以引起小鼠体内IL-1β的表达降低。这些结果均提示CCN1蛋白参与了银屑病炎症因子的表达和调控，在银屑病发生和发展中起重要作用。

银屑病是一种具有遗传易感性的疾病，并且与糖尿病等代谢性疾病有明显的关联性。医院的研究者通过对例银屑病病例和例中国人群的对照进行鉴定，发现了3个银屑病和糖尿病的共有易感基因位点（PTPN22、ST6GAL1和JAZF1）。该位点为银屑病的治疗，尤其是糖尿病并发的银屑病治疗提供了新靶标。

血脂代谢异常在银屑病的发病中起重要作用。医院团队分析了45例银屑病患者和45例正常人的血清样本，发现两者之间存在明显的脂质代谢差异，其中包括溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酸（PA）。在银屑病患者血清中，LPA、LysoPC、PA表达升高，而PC和PI表达下降。这些结果提示了脂质代谢异常在银屑病发病中的作用，也为更好地了解银屑病与代谢的关系奠定了基础。

诊断的进展

（1）系统性红斑狼疮

自身免疫性皮肤病皮损表现相似，有时很难直接通过肉眼诊断，对于没医院，诊断就更加困难。医院团队建立了中国首个皮肤患者工智能辅助诊断系统，能够将上传的图片与数据库中已有的图片进行分析比较，给出最可能符合的诊断。该辅助诊断系统已建立红斑狼疮及相似皮肤病的智能诊断模型，对红斑狼疮各种亚型以及其类似疾病的识别准确性在85%以上。该技术为广大医师，特别是基层医师提供诊断参考的同时，也为百姓就诊提供了科学引导。

医院研究者分析了49例SLE患者血清和皮损中galectin-3的表达，通过与系统性硬皮病和皮肌炎患者的对比，发现SLE患者血清中galectin-3的表达水平明显高于系统性硬皮病和皮肌炎患者，但galectin-3的表达水平与SLE患者皮损的活动性无关。galectin-3在SLE皮肌炎和系统性硬皮病皮损中的表达水平明显低于正常人，但三者之间没有明显差异。galectin-3可能参与了SLE的发病机制，并有望成为SLE新的诊断标志物。

最近的研究发现调节性B细胞在SLE的发病中起重要作用，医院的研究者通过分析56例SLE患者的外周血细胞，发现与正常人相比SLE患者外周血CD19+CD24highCD38high调节性B细胞的比例和血清IL-10的表达明显升高，而循环淋巴细胞上IL-10R的表达明显降低，并且这三者之间存在明显的相关性。外周血CD19+CD24highCD38high调节性B细胞，IL-10和IL-10R有望成为SLE新的诊断标志物。Bregs/IL-10/IL-10R系统也有望成为SLE新的治疗靶点。

（2）大疱性皮肤病

经典的BP以紧张性水疱为临床特征，但是在临床上非典型BP也很常见，甚至会误导经验丰富的皮肤科医师。医院在Lancet上报道一例表现为全身结节样皮损的BP病例，这位患者曾多年被误诊为结节性痒疹，通过对皮损周边采取直接荧光免疫检测和类天疱疮抗体检测后最终明确诊断。因此当大疱性疾病临床表现可疑时，必须结合多种检测手段，突破原有诊断方法的束缚才能避免误诊和漏诊。

（3）系统性硬皮病

LTBP-4是一种TGF-β结合蛋白，能够影响真皮基质中TGF-β的分泌和浓度水平。医院研究者发现，与正常人相比，SSc患者的血清中LTBP-4和TGF-β的表达都明显升高，但是局限性硬皮病和正常人却没有差异，LTBP-4对于SSc诊断的ROC曲线下面积可达0.86。此外，在系统性硬皮病患者成纤维细胞中敲除LTBP-4基因后，能够引起包括COL1A1、COL1A2、COL3A1等基因在内的一系列与纤维形成有关的基因表达下调，这些都提示LTBP-4有望成为SSc诊断的标志物。

（4）银屑病

检测疾病的生物标志物是精确诊断复杂皮肤病的有效手段。医院研究者发现，寻常型银屑病和关节病型银屑病患者血清TNF-α、IL-12/23p40和IL-33水平，关节病型银屑病患者的血清IL-34和IL-35水平，脓疱型银屑病患者血清IL-36α和IL-38水平都高于正常对照者。因此，通过检测这些新型IL的表达水平有望为早期诊断银屑病和区分不同类型银屑病提供帮助。

安徽医科大学的研究者通过全基因组关联分析（GWAS）分析银屑病和精神分裂症的相关数据，发现了一个新的银屑病的治病基因PTPN1。该基因可能通过调节TYK2激酶的功能参与银屑病的发病，通过检测该基因能进一步评估银屑病发病的风险。

北京大学的研究者发现JAK抑制剂如托法替尼用于治疗银屑病患者时，血清β-防御素-2（hBD-2）在用药后明显下降，并且和银屑病面积与严重性指数（PASI评分）正相关。血清hBD-2有望成为监测银屑病患者对JAK抑制剂反应的可能生物标志物。

治疗的进展

（1）红斑狼疮

人脐带来源的间充质干细胞（hUCMSCs）对病变组织有良好的修复和重建作用。前期已经开展的异基因骨髓间充质干细胞移植治疗SLE取得一定的疗效。然而近期的一项双盲随机对照试验却发现，在传统免疫抑制治疗的基础上，间充质干细胞治疗对于狼疮性肾炎完全缓解无明显提升作用。该试验通过对18例患者的研究，发现间充质干细胞治疗组和安慰剂组在血清白蛋白、肾功能、系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分和英国狼疮评估组（BILAG）评分等方面无明显差别。因此，对于间充质干细胞治疗还需要进一步探索。

自体外周血造血干细胞移植治疗对SLE也有一定的治疗作用，医院研究团队通过对22例在免疫抑制治疗基础上进行自体外周血造血干细胞移植治疗的SLE患者进行长期随访，发现经过自体外周血造血干细胞移植治疗后，SLE患者的自身抗体和24h尿蛋白都明显下降，重复肾活检提示肾损害减轻，5年生存率由67.90%升高到95.20%。结果提示自体外周血造血干细胞移植治疗是一项有效的治疗手段。

巨噬细胞活化综合征（MAS）为SLE一种少见有潜在致死风险的并发症，与SLE复发、感染表现相似，易被忽视，从而延误治疗，加强对MAS的认识至关重要。医院研究者进行的一项32例SLE合并MAS多中心病例对照研究，发现发病年龄较轻的女性患者易在SLE病程早期发生MAS，将近三分之一的患者可以以MAS起病。血清乳酸脱氢酶明显升高、低白蛋白血症及不明原因的肝功异常是SLEMAS患者的重要特征，早期以激素、环孢素、免疫球蛋白为主的免疫抑制治疗对于减少有高危风险的SLE患者MAS的发生有重要意义。

（2）系统性硬皮病

系统性硬皮病主要涉及小血管病变、细胞外基质过量积聚所致的纤维化和免疫异常等方面。骨髓来源的间充质干细胞（BMSC）是来源于中胚层具有自我更新能力和多项分化潜能的成体干细胞，由于其低免疫原性和强有力的免疫调节性，在自身免疫性疾病的治疗方面也备受青睐。硫氧还蛋白（Trx）系统为重要的细胞内氧化还原系统。医院的研究者发现在低氧条件下，Trx-1的过表达可阻断BMSC内活性氧生成和氧化应激相关蛋白NOX1/2的凋亡，阻断低氧条件诱导的肌成纤维细胞纤维化。在博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型中，这提示，Trx-1的保护作用也得到了证实。Trx-1有望成为系统性硬皮病新的治疗药物。

系统性硬皮病中，IL4Rα/mTOR通路的激活能引起患者出现明显的骨量减少。近年来，通过间充质干细胞移植，在系统性硬皮病的治疗中取得了明显疗效，但是对于骨量减少的治疗并没有很好疗效。南京大医院的研究者通过在间充质干细胞中转染miR--5p，发现移植转染后的间充质干细胞能够有效抑制IL4Rα的表达，从而下调mTOR通路，可明显改善系统性硬皮病患者骨量减少的症状。这一成果，揭示了非编码RNA对于系统性硬化的治疗作用，对实现间充质干细胞达到更好治疗目的有重要作用。

（3）大疱性疾病

医院研究团队对12例难治性天疱疮患者进行自体造血干细胞移植治疗，证实自体造血干细胞移植治疗天疱疮的平均生存率达到92%，病情完全缓解率达到75%，该研究为糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的重症天疱疮患者采取造血干细胞移植治疗提供了强有力的远期疗效观察的实验依据。

糖皮质激素抵抗是天疱疮治疗中的常见问题，但目前机制依然不清。NR3C1编码糖皮质激素受体，其多态性直接影响糖皮质激素作用的强弱。北京大学的研究者分析了94例天疱疮患者，发现NR3C1基因中rsC/T（OR=8.95）和rsA/G（OR=4.07）突变增加了糖皮质激素抵抗的风险，而rsA/T（OR=0.45）和rsA/G（OR=0.51）突变能降低糖皮质激素抵抗的风险。这一发现对于精准预测糖皮质激素抵抗的发生，提高天疱疮患者的治疗效果有重要意义。

（4）银屑病

阿维A是一种广泛使用的合成类维生素A，可用于治疗中重度银屑病，但目前对阿维A遗传药理学的研究还比较少。在医院的一项研究中，例患者被纳入发现组（13例患者）或复制组（例患者）。通过对发现组患者全外显子测序，并且通过MassArray测定在复制组中进行顺序验证。发现了4种可能影响对阿维A治疗反应的遗传变异（rsTCinCRB2，rsAGinANKLE1，rsTCinARHGEF3，rs2073TGinSFRP4）。这4种突变可作为阿维A治疗银屑病的遗传标记，这一发现有望实现阿维A对于银屑病的精准治疗。

阿维A和甲氨蝶呤能有效治疗银屑病的皮损。然而，二者联合用药在银屑病治疗中很少被报道。近期，西安医院的研究表明，联合治疗对缓解银屑病的皮损同样具有很好的效果，并且联合使用并不会增加患者肝功能的损伤，还能够降低肝脏内促纤维化因子的表达。对于那些单用一种药物疗效不好的患者，可以考虑联合使用阿维A和甲氨蝶呤治疗。

Rottlerin是一种天然的多酚化合物。最近发现它是肿瘤和细胞增殖性疾病的一种可能的药物。医院的研究者通过研究Rottlerin对正常人表皮角质形成细胞和咪喹莫特诱导的银屑病病变的调节作用，发现Rottlerin具有治疗银屑病的作用，但深层次机制还需要进一步研究。

生物制剂目前已广泛应用于银屑病的治疗，阿达木单抗是一种系统性肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂。医院进行的一项阿达木单抗治疗中度至重度斑块型银屑病的疗效和安全性的3期临床试验显示，与安慰剂相比，阿达木单抗治疗组在第12周达到PASI评分（PASI75）的终点，并且治疗效果能持续到第24周，没有出现明显的不良反应，这与已知阿达木单抗治疗的安全性保持一致。

小结

系统性红斑狼疮、大疱性皮肤病、系统性硬皮病和银屑病等自身免疫性皮肤病发病机制复杂，虽然近年来取得了很多研究成果，但仍需要我们积极探索，很多进展还没有得到广泛的应用，部分诊断和治疗方案具有个体差异，新的治疗策略还需要长期随访评估。随着对自身免疫性皮肤病发病机制的深入研究，未来有望实现自身免疫性皮肤病的精准诊断与治疗。

制版编辑：任艺中华医学信息导报

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