解锁肠道菌群与肝脏疾病的关系

肠道菌群是人体健康的重要调节因素，肠道菌群失衡可能导致疾病。肠道菌群、肝脏和免疫系统之间存在共生关系。环境因素，如高脂肪饮食和饮酒，可能破坏和改变肠道菌群，进而导致肠道屏障功能失调、菌群易位到肝脏以及肝病的发展或恶化。肠道微生物产生的代谢物的变化也可能导致肝脏疾病。发表在NatureReviewsMicrobiology上的一项综述讨论了肠道菌群在维持健康方面的重要性，以及导致肝病的微生物介质的改变，并提出调控肠道菌群和/或其代谢物的策略，作为肝病的潜在治疗方法。

肠道菌群与肝脏肝脏接受从胃肠道排出的门静脉血，是**个接触肠道菌群及其代谢物的器官，该通道通常称为“菌-肠-肝轴”，因此，肝脏最容易暴露于细菌及其代谢物中。另一方面，肝脏通过产生胆汁影响肠道，胆汁分泌到胆道系统并直接释放到小肠。肠道菌群与肝脏相互作用、相互影响，虽然共生肠道菌群有助于维持肝脏内环境稳定，但它们也是在病理条件下产生导致肝脏损伤的因素。例如脂多糖（LPS）、肽聚糖、短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、乙醇等，通过门静脉系统激活中性粒细胞、肝细胞等，并促使肝脏释放炎症介质（TNF-α、IL-6），直接导致肝受损和肝病。酒精性脂肪性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是亚洲最常见的肝病。ALD顾名思义是由过量饮酒引起的复杂疾病，可以直接损伤肝细胞。NAFLD则是由脂肪在肝脏中积累引起的。NAFLD和ALD具有共同的组织病理学特征，从良性脂肪变性（NAFL）到脂肪性肝炎（NASH），再到更晚期的疾病，包括晚期纤维化和肝硬化，最终可能导致肝细胞癌、肝衰竭甚至死亡。

据年一项荟萃分析总结，ALD和NAFLD发病率不断上升，亚洲ALD和NAFLD的总体患病率分别为4.81%和25%，随着糖尿病和肥胖的发展，NAFLD已经成为最常见的肝病，而脂肪性肝炎（NASH）已成为等待肝移植患者的第二大肝病，亚洲NAFLD患病率高于全球平均水平。

饮食结构西化和久坐少动的生活方式导致NAFLD成为亚洲慢性肝脏疾病的主要原因。而肠道菌群组成、菌群代谢和肠道屏障功能的变化是导致ALD和NAFLD进展的其他共同因素。一项实验将ALD患者的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，会加剧酒精诱导的肝脏疾病，而当NAFLD患者的粪便菌群移植到患病小鼠体内后，却发现小鼠的肝损伤是可逆的。该项研究表明，肠道菌群与肝病存在着非一般的联系，接下来就让我们一起来揭开二者其中的潜在联系！肠道菌群的变化肝脏疾病的菌群研究主要集中在肠道细菌上。酒精摄入与肠道细菌多样性减少和菌群组成的变化有关，与有益菌减少有关，与病理生物增加有关，并向革兰氏阴性菌转变。除了菌群的变化外，酒精相关性肝病还与肠道真菌多样性减少和念珠菌属的过度生长有关。

Smirnova博士等人通过研究发现与健康人相比，在NAFLD患者中有害菌变形菌、肠杆菌科和大肠杆菌的相对丰度增加，反刍菌科、厌氧菌、粪球菌、真杆菌、粪杆菌和普氏杆菌的丰度减少。与ALD和NAFLD相关的肠道菌群特征与炎症性肠病（IBD）患者观察到的变化具有显著的相似性。ALD和NAFLD以及其他疾病（包括IBD和结直肠癌）中描述的革兰氏阴性菌的增加，其实就代表脂多糖（LPS）的增加，LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，是一种内毒素，其可引起局部肠道免疫反应，激活肝脏中的炎症体，并且将脂肪组织暴露于巨噬细胞，LPS显著促进了与肥胖相关的炎症性肝病的进展。在ALD和NAFLD及其他疾病中耗尽的其他细菌，如瘤胃球菌科、真杆菌或粪杆菌，是重要的短链脂肪酸产生菌，短链脂肪酸是非常重要的菌群代谢物，因此肝病导致的细菌消耗可能介导结直肠炎症、肠道屏障功能障碍和能量获取。

肠道菌群失调会增加细菌易位和肠漏的风险，从而增加肝脏对病原体和菌群代谢物的暴露，导致肝脏环境中由主要细胞因子（例如IL-1，IL-6和TNF-α）驱动的促炎性细胞信号传导，在持续性促炎状态下（例如酒精，药物，肥胖症，糖尿病），产生活性氧，促进肝损伤和纤维化，进而导致肝病发生及恶化，包括如酒精性肝病(ALD)，酒精性肝炎(AH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，药物引起的中毒性肝损伤、肝纤维化、肝硬化及其并发症等。

肠道菌群可调节营养吸收，宿主免疫，激素、药物和毒素代谢，并受肝脏分泌的胆汁酸、IgA、抗菌肽等调节；

二者通过门静脉、胆汁分泌及体循环等方式互作，维持健康；

非酒精性脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝癌等均存在肠菌失调，肠屏障功能障碍及菌群易位；

乙醇、胆汁酸、SCFAs、LPS、TMAO及微生物源肝毒素等代谢物调节免疫和代谢，介导肝病发生发展；

使用菌群移植、噬菌体、益生菌/元、工程化细菌等恢复肠-肝平衡或是治疗肝病的新策略。